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1、抗酸藥和抑酸藥在酸相關(guān)性疾病中的應(yīng)用 藥劑科 曾憲慧2018 2 合理 酸相關(guān)性疾病是指一類與酸攻擊作用密切相關(guān)的上消化道疾病 包括消化不良 胃食管反流病以及消化性潰瘍等 以往常用的抑酸藥為H2受體拮抗劑 H2RA 但療效不甚理想 質(zhì)子泵抑制劑 PPI 的問世為酸相關(guān)性疾病的治療提供了新途徑 質(zhì)子泵抑制劑是目前醫(yī)院應(yīng)用最為廣泛的藥物之一 我國(guó)有研究報(bào)道 PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占75 5 的份額 PPI的用藥頻度呈快速上升趨勢(shì) 伴隨著PPI的長(zhǎng)期 大量應(yīng)用 以及應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大 一些新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐步被發(fā)現(xiàn) 為提高該類藥物的合理使用 故在此與大家共同學(xué)習(xí) 前言 目錄 抗酸藥 抑酸藥的作

2、用機(jī)制和種類 H2受體拮抗劑藥理作用比較 質(zhì)子泵抑制劑分類及作用特點(diǎn) 第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn) 質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng) 第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn) 藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍 SU 的指征 抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治 抗酸藥 抑酸藥的作用機(jī)制和種類 抗酸藥 1 碳酸鈣 氧化鎂 氫氧化鋁 三硅酸鎂 鋁碳酸鎂等 種類 抗酸藥是通過降低胃內(nèi)酸度 從而降低胃蛋白酶活性 減弱胃液消化作用的藥物 為弱堿性 口服后能直接中和胃酸 減輕或消除其對(duì)潰瘍面的刺激和腐蝕作用 機(jī)制 聯(lián)用抗膽堿能藥物可延長(zhǎng)胃排空時(shí)間 增加給藥頻次的療效優(yōu)于增加單次給藥劑量 影響抗酸藥療效的因素主要包括藥物中和能力 胃酸分泌和排空速率

3、 延長(zhǎng)藥物在胃部作用時(shí)間可增強(qiáng)療效 抗酸藥 抑酸藥的作用機(jī)制和種類 1 抑酸藥 H2受體拮抗劑 H2RA 質(zhì)子泵抑制劑 PPI 分類 機(jī)制 種類 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體 抑制組胺 五肽胃泌素 M膽堿受體激動(dòng)劑引起的胃酸分泌 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁和羅尼替丁等 機(jī)制 種類 作用于胃壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H K ATP酶 使其不可逆性失活 從而抑制胃酸分泌 抑酸作用強(qiáng)而持久 療效優(yōu)于H2RA 奧美拉唑 埃索美拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑 雷貝拉唑 右蘭索拉唑等 抑酸作用是西咪替丁的5 12倍 作用時(shí)間維持8 12h 服用300mg平均峰濃度為1 44 g mL 可抑制50 基礎(chǔ)胃

4、酸分泌達(dá)4 5h 抑酸藥的藥理作用比較 2 能抑制肝臟細(xì)胞色素P450 CYP450 的活性 與華法林 苯妥英鈉 苯巴比妥 茶堿 氯吡格雷等藥物均可相互作用 合用時(shí)需調(diào)整劑量 西咪替丁 對(duì)肝藥酶影響較弱 雷尼替丁 對(duì)肝藥酶幾乎無影響 抑酸作用比西咪替丁強(qiáng)20倍 作用時(shí)間可達(dá)12h以上 法莫替丁 提示 夜間胃液酸度在消化性潰瘍 尤其是十二指腸潰瘍的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用 夜間給予H2RA可有效抑制胃酸分泌 白天服用PPI 睡前加服H2RA 可使夜間酸突破的發(fā)生率明顯降低 達(dá)到持續(xù)抑制胃酸 加速潰瘍愈合的目的 質(zhì)子泵抑制劑分類及作用特點(diǎn) 3 質(zhì)子泵抑制劑 第一代質(zhì)子泵抑制劑 第二代質(zhì)子泵抑制劑 奧

5、美拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑 雷貝拉唑 埃索美拉唑 艾普拉唑 優(yōu)點(diǎn) 第一代PPI經(jīng)濟(jì) 花費(fèi)少 目前已廣泛應(yīng)用于臨床 不足 藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面的局限性 包括起效緩慢 生物利用度低 半衰期短 效果不持久 夜間酸突破 不穩(wěn)定性 抑酸效果受給藥時(shí)間及食物的影響 依賴CYP450酶代謝 藥物的相互作用及療效的個(gè)體差異等 第一代PPI因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t 壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈 所以臨床應(yīng)用有局限性 新一代PPI在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷 同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)GERD及其他酸相關(guān)性疾病的療效 在治療GERD及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì) 其主要特點(diǎn)包括 臨床抑酸效果好 抑酸作用起效快

6、 半衰期相對(duì)較長(zhǎng) 24h持續(xù)抑酸 晝夜均可維持較高的抑酸水平 NAB短 療效確切 個(gè)體差異小 藥物代謝對(duì)CYP2C19酶的依賴性小 不受其基因多態(tài)性的影響 與其他藥物之間無相互影響 不良反應(yīng)少 第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn) 4 多次給藥 夜間酸突破現(xiàn)象 nocturnalacidbreak through NAB 第一代PPI起效時(shí)間慢 需要多次給藥方能取得最大抑酸效果 如使用3d才能達(dá)到最大的抑酸效果 由于起效慢 導(dǎo)致GERD癥狀緩解較慢 從而限制了這些藥物在按需治療中的應(yīng)用 不能24h抑制胃酸 夜間對(duì)胃內(nèi)pH控制比較差 而GERD的癥狀多在夜間發(fā)生 即使每日2次給藥亦可出現(xiàn)夜間NAB 即在應(yīng)

7、用PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量 每日2次情況下夜間胃內(nèi)pH值 4的時(shí)間超過60min 加大PPI劑量和使用新一代PPI均不能完全克服NAB 往往要加用H2 RA 以減少NAB發(fā)生 由于PPI對(duì)胃壁細(xì)胞膜上的 活性泵 有抑制作用 對(duì)胞質(zhì)內(nèi)的 靜息泵 無影響 而質(zhì)子泵再生主要在夜間完成 因此早晨服用藥物效果最佳 其次 PPI為短半衰期藥物 食物的刺激可使 靜息泵 向 活性泵 轉(zhuǎn)化 因此最佳服藥時(shí)間為早餐前半小時(shí)左右 使質(zhì)子泵轉(zhuǎn)化峰與PPI吸收峰相重疊 達(dá)到最大抑酸效果 服藥時(shí)間 第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn) 4 第一代PPI 奧美拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑 作為高效抑酸劑 近期療效十分顯著 用藥后幾乎100 的癥狀

8、得到控制 潰瘍愈合 然而遠(yuǎn)期療效不佳 復(fù)發(fā)率高 臨床實(shí)踐證明 治療一個(gè)療程 1年內(nèi)復(fù)發(fā)率在40 80 親脂性較強(qiáng) 因而在酸性條件下 可迅速透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用 可作用于質(zhì)子泵的3個(gè)部位 結(jié)合位點(diǎn)比奧美拉唑多1個(gè) 生物利用度較奧美拉唑提高了30 抑酸 細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑 在抑酸分泌劑量時(shí) 有顯著的預(yù)防黏膜損傷發(fā)生的作用 對(duì)醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的促進(jìn)作用 效果優(yōu)于奧美拉唑 具有選擇性高 療效好 低毒性的特點(diǎn) 被認(rèn)為是一個(gè)很有前途的H K ATP酶抑制劑 其特點(diǎn)如下 在中性 弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更穩(wěn)定 泮托拉唑只與2個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通

9、道上的半胱氨酸序列結(jié)合 而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質(zhì)子通道外與抑制作用無關(guān)的半胱氨酸序列結(jié)合 因此 泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的選擇性作用比奧美拉唑 蘭索拉唑更專一 與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性 在分子水平上比奧美拉唑 蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確 生物利用度比奧美拉唑提高7倍 達(dá)75 以上 與細(xì)胞色素P450酶的結(jié)合力較弱 并且能夠通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶的 相代謝進(jìn)行旁路代謝 因此在與其他藥物聯(lián)用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑 第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn) 5 臨床抑酸效果好 抑酸作用起效快 半衰期相對(duì)較長(zhǎng) 24h持續(xù)抑酸 晝夜均可維持較高的抑酸水平 AB短 療效確切 個(gè)體差異小 藥物代謝對(duì)CYP2C19

10、酶的依賴性小 不受其基因多態(tài)性的影響 與其他藥物之間無相互影響 不良反應(yīng)少 第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn) 5 第二代PPI 雷貝拉唑 埃索美拉唑 艾普拉唑 一個(gè)部分可逆的H K ATP酶強(qiáng)抑制劑 較其他藥物作用更快 對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品 更持久 抑酸強(qiáng)度更強(qiáng) 主要代謝途徑是在肝臟通過非酶途徑代謝成為雷貝拉唑硫醚和堿基 PPI還具有殺滅幽門螺桿菌 HP 的作用 且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng) 雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對(duì)克拉霉素耐藥的HP的生長(zhǎng)與活性 奧美拉唑是R型和S型2種光學(xué)異構(gòu)體1 1的混合物 埃索美拉唑是奧美拉唑中作用強(qiáng)的單一S型異構(gòu)體 把藥效差的R型異構(gòu)體剔除后 其抑酸作用大大增強(qiáng)

11、藥效比奧美拉唑強(qiáng)而持久 作用較奧美拉唑強(qiáng)60 臨床試驗(yàn)表明 其對(duì)胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧美拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑 是迄今控制胃酸最強(qiáng)的PPI藥物 S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝 對(duì)CYP2C19依賴性小 且代謝速率很慢 故藥物之間相互影響小 屬不可逆型PPI 不可逆抑制H K ATP酶 產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用 質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng) 6 隨著PPI在臨床上廣泛應(yīng)用 除了常見的不良反應(yīng)外 其導(dǎo)致的以下不良反應(yīng)也逐漸受到關(guān)注 骨折的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)鈣吸收的影響 長(zhǎng)期服用PPI會(huì)增加骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn) 感染的風(fēng)險(xiǎn) 有研究表明 長(zhǎng)期使用PPI是腹膜炎 肺炎以及耐萬古霉素腸球菌定植的危

12、險(xiǎn)因素 長(zhǎng)期使用PPI的人群 胃內(nèi)pH升高 失去胃酸屏障而導(dǎo)致胃腸道微生物群的特定細(xì)菌群的改變從而有利于艱難梭菌的感染 胃泌素升高及相關(guān)改變 長(zhǎng)期使用PPI至胃內(nèi)酸度降低可以促進(jìn)胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生胃泌素 一方面直接刺激壁細(xì)胞分泌胃酸 另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細(xì)胞釋放組胺 組胺再通過組胺受體刺激壁細(xì)胞分泌胃酸 高胃泌素血癥是否會(huì)導(dǎo)致腸嗜鉻樣細(xì)胞 壁細(xì)胞以及胰腺 結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細(xì)胞突變 增生 癌變等問題引起了臨床的關(guān)注 因此規(guī)范PPI的臨床使用具有重要的意義 藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍 SU 的指征 7 機(jī)械通氣超過48h 凝血機(jī)制障礙 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 INR 1 5 血小板 50 10

13、9 L或部分凝血酶時(shí)間 正常值2倍 原有消化道潰瘍或出血病史 嚴(yán)重顱腦 頸脊髓外傷 嚴(yán)重?zé)齻?燒傷面積 30 嚴(yán)重創(chuàng)傷 多發(fā)傷 各種困難 復(fù)雜的手術(shù) 急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭 急性呼吸窘迫綜合征 ARDS 休克或持續(xù)低血壓 膿毒癥 心腦血管意外 嚴(yán)重心理應(yīng)激 如精神創(chuàng)傷 過度緊張等 1 具有以下一項(xiàng)高危情況者應(yīng)使用預(yù)防藥物 2 若同時(shí)具有以下任意兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素同時(shí)也應(yīng)考慮使用預(yù)防藥物 ICU住院時(shí)間 1周 糞便隱血持續(xù)時(shí)間 3d 大劑量使用糖皮質(zhì)激素 劑量 氫化可的松250mg d 合并使用非甾體類抗炎藥 抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治 8 抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治 8 抗血

14、小板藥物消化道損傷的處理 停用抗血小板藥物 關(guān)于替代治療 消化道損傷的治療 Hp根除治療 如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥 如患者發(fā)生活動(dòng)性出血 常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定 阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血在經(jīng)過PPI治療和 或 內(nèi)鏡下止血后 在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下至少觀察24h 如沒有發(fā)生再出血 可重新開始抗血小板治療 但需與PPI聯(lián)合用藥 同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者出血復(fù)發(fā)的可能 對(duì)于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者 不建議用氯吡格雷替代阿司匹林 而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療 目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全 有效替代阿司匹林 尤其是作為心血管病一級(jí)預(yù)防 應(yīng)選擇PPI H2 RA和黏膜保護(hù)劑 其中PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物 急性消化道出血總的治療原則是 多學(xué)科合作共同商討 平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以決定是否停用抗血小板藥物 大劑量靜脈應(yīng)用PPI 必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血 急性 嚴(yán)重出血的患者需暫時(shí)停用抗血小板藥物 并嚴(yán)格掌握輸血適應(yīng)證 對(duì)于上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低者 不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPI H2 RA 所有需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者建議檢測(cè)并根除Hp 目前推薦PPI 克拉霉素 阿莫西林加鉍劑的四聯(lián)療法 療程10 14d 謝謝 此課件下載可自行編輯修改 此課件供參考 部分內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請(qǐng)與我聯(lián)系刪除