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1、中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓纖維化進(jìn)展,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院主任醫(yī)師孫穎立,課程結(jié)構(gòu),骨髓纖維化概述,骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）是一種骨髓增殖性疾病，克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不同程度的骨髓纖維組織增生以及骨髓外造血。,骨髓纖維化概述,該病可表現(xiàn)特發(fā)性（原發(fā)性骨髓纖維化），也可以由真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥等疾病轉(zhuǎn)化而來(lái)。重點(diǎn)介紹慢性原發(fā)性骨髓纖維化，典型的臨床表現(xiàn)為幼粒-幼紅細(xì)胞貧血，脾臟顯著腫大，骨髓穿刺常干抽，具有不同程度的骨質(zhì)硬化。,病因,原發(fā)性骨髓纖維化原因不明。繼發(fā)性骨髓纖維化多繼發(fā)于其他骨髓增殖性疾病、化學(xué)及物理因素、腫瘤、感染、內(nèi)分泌代謝疾病等。,發(fā)病機(jī)理

2、,克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)募?xì)胞因子釋放和骨髓纖維化，使定向祖細(xì)胞向外周血釋放并伴有髓外造血。骨髓廣泛纖維化源于造血干細(xì)胞克隆性增殖，導(dǎo)致形態(tài)異常的巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞增殖，釋放成纖維生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致膠原沉積。 體細(xì)胞獲得性絡(luò)氨酸激酶JAK2V617F突變，它可見(jiàn)于一半以上原發(fā)性骨髓纖維化及繼發(fā)于特發(fā)性血小板增多癥患者。9%的JAK2V617F陰性患者中發(fā)現(xiàn)一種血小板生成素受體（cMPL）的基因突變（MPLW515L或MPLW515K）。,課程結(jié)構(gòu),臨床表現(xiàn),骨髓纖維化多見(jiàn)于中老年患者，男性多于女性，起病緩慢，開(kāi)始多無(wú)癥狀，可偶然因脾腫大或血液檢查而被發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)主要為乏力，消瘦，脾腫大、

3、脾區(qū)疼痛及腹脹，少數(shù)有出血傾向，骨骼疼痛及黃疸等。還可見(jiàn)到因代謝增高引起低熱、多汗及心動(dòng)過(guò)速，因高尿酸血癥可導(dǎo)致腎絞痛及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。,臨床表現(xiàn),患者晚期可有明顯貧血和出血，出血多以皮膚紫癜及鼻出血為主。脾腫大幾乎見(jiàn)于所有骨髓纖維化患者，而且常為巨脾，大多數(shù)患者在確診時(shí)脾已平臍甚至下達(dá)盆腔，脾多質(zhì)硬，表面光滑，無(wú)觸痛。極個(gè)別患者可無(wú)脾腫大。約1/3-1/4患者肝腫大。個(gè)別患者因耳骨硬化致聽(tīng)力下降。,課程結(jié)構(gòu),實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)及血涂片,血象呈幼粒-幼紅細(xì)胞貧血，此為本病特征之一。輕、中度貧血，晚期可見(jiàn)嚴(yán)重貧血，一般為正細(xì)胞正色素性貧血。成熟紅細(xì)胞大小不等及畸形，發(fā)現(xiàn)多染色性及淚滴狀紅細(xì)胞，可見(jiàn)少

4、數(shù)幼紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高。白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p中度增加，一般不超過(guò)50109/L，個(gè)別病例白細(xì)胞減少。白細(xì)胞分類(lèi)以成熟中性粒細(xì)胞為主，可見(jiàn)中晚幼粒細(xì)胞（10%-20%），原始和早幼粒細(xì)胞少見(jiàn)（少于5%）。血小板計(jì)數(shù)高低不一，大多為正?；驕p少，但也可增高，甚至高達(dá)1000109/L。晚期血小板常減少。,淚滴狀紅細(xì)胞,骨髓纖維化患者外周血可見(jiàn)淚滴樣紅細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓涂片及活檢,骨髓穿刺常不易抽的骨髓液（稱(chēng)為干抽）。涂片檢查常表現(xiàn)有核細(xì)胞減少，但也可發(fā)現(xiàn)局灶性增生活躍。骨髓活體組織病理切片是本病確診的重要依據(jù)，纖維組織增生是其主要特征。疾病早期骨髓增生活躍伴輕度骨髓組織增生，巨核細(xì)胞常增多。

5、隨著纖維病變發(fā)展，骨質(zhì)、骨小梁顯著增多，逐漸替代了正常造血組織，導(dǎo)致骨髓萎縮、纖維化及骨質(zhì)硬化。,骨髓活體組織病理切片-纖維組織增生,the marrow is replaced by fibrous tissue骨髓被纖維組織所取代,骨髓活體組織病理切片,Bone marrow biopsy Marrow fibrosis in chronic idiopathic myelofibrosis,實(shí)驗(yàn)室檢查X線(xiàn),約半數(shù)患者有骨質(zhì)硬化征象，典型表現(xiàn)為骨密度的不均勻性增加，伴斑點(diǎn)狀透明區(qū)，形成所謂“毛玻璃”現(xiàn)象，此外，可見(jiàn)到新骨形成及骨膜花變樣增厚。骨質(zhì)變化好發(fā)于長(zhǎng)骨的干垢端，脊椎、盆骨、下肢長(zhǎng)骨

6、、肱骨、肋骨等尤為明顯。,實(shí)驗(yàn)室檢查JAK2基因突變,約半數(shù)原發(fā)性MF患者可檢出JAK2V617F。部分患者細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示C組染色體（大多為第9對(duì)）有復(fù)制，但未見(jiàn)Ph染色體。,課程結(jié)構(gòu),診斷標(biāo)準(zhǔn),骨髓纖維化國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：脾明顯腫大；外周血象出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和（或）有核紅細(xì)胞，有數(shù)量不一的淚滴狀紅細(xì)胞，病程中可有紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板的增多或減少；骨髓穿刺多次“干抽”或“增生低下”；,診斷標(biāo)準(zhǔn),骨髓纖維化國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：4.脾、肝、淋巴結(jié)病理檢查有造血灶；5.骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生。上述第5項(xiàng)為必備條件，加其他任何兩項(xiàng)，并能排除繼發(fā)性MF及急性MF者，可診斷為慢性原發(fā)性骨髓

7、纖維化。如能檢出JAK2V617F，更有利于診斷。,鑒別診斷：,1.慢性粒細(xì)胞白血病 二者均可有巨脾、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、周?chē)霈F(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。但慢性白血病白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高更明顯，周?chē)苌俪霈F(xiàn)幼紅細(xì)胞，一般無(wú)淚滴樣及其他紅細(xì)胞畸形，白細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低，Ph染色體陽(yáng)性，骨髓無(wú)明顯纖維組織增生。慢粒晚期可合并骨髓纖維化，但仍可見(jiàn)較多的白血病細(xì)胞。2.肝硬化 該病也可肝脾腫大，但有肝病史及肝硬化的臨床表現(xiàn)，周?chē)獰o(wú)幼粒及幼紅細(xì)胞，骨髓無(wú)纖維化，食道鋇餐X線(xiàn)檢查呈現(xiàn)食道靜脈曲張，二者不難鑒別。,鑒別診斷：,3.除外各種病因引起的繼發(fā)性骨髓纖維化。（1）真性紅細(xì)胞增多癥PV及原發(fā)性血小板增多癥ET可能

8、轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化，三者均為骨髓增殖性疾病。JAK2基因突變是其共同特點(diǎn)。PV常以紅細(xì)胞增生為重要表現(xiàn)，ET血小板增高更明顯，二者早期肝脾腫大不明顯，骨髓明顯纖維化是轉(zhuǎn)化為MF的表現(xiàn)。（2）惡性腫瘤也可繼發(fā)MF，見(jiàn)于急性白血病、毛白、淋巴瘤及轉(zhuǎn)移性癌等。（3）理化因素，如苯、四氯化碳、氟等中毒，放射病。（4）感染性疾病，如全身播散性結(jié)核、骨髓炎、敗血癥、梅毒等。（5）其他，如腎病性佝僂病、維生素D缺乏癥、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥等。,課程結(jié)構(gòu),治療1,目前，對(duì)多數(shù)骨髓纖維化患者，主要是對(duì)癥治療，緩解巨脾和貧血引起的臨床癥狀。一、糾正貧血 1.主癥為貧血，可予紅

9、細(xì)胞輸注，但長(zhǎng)期輸血應(yīng)防治高鐵血癥，必要時(shí)給鐵螯合劑治療。2.促蛋白合成類(lèi)固醇 此類(lèi)藥物有促進(jìn)骨髓造血功能，常用藥如司坦唑醇（2mg 每日3次）、十一酸睪酮（40mg 每日3次）等，此類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用應(yīng)注意毒副作用，尤其肝功能異常較為常見(jiàn)，可同時(shí)服用保肝藥物。3.促紅細(xì)胞生成素 據(jù)報(bào)道患者有效率為16%-60%，血清促紅素水平125u/L者療效較好。,治療2,二、化療藥物 對(duì)有脾腫大，白細(xì)胞或血小板增高或正常而骨髓造血障礙尚不明顯的患者可行化療。 現(xiàn)最常用的藥物是羥基脲（每日0.5-1.5g，白細(xì)胞降低時(shí)減量維持。據(jù)報(bào)道，羥基脲對(duì)40%脾腫大患者有效，但僅16%有長(zhǎng)期療效），此外馬利蘭、瘤可寧、

10、6硫基嘌呤、馬法蘭均可使用。-干擾素有降低血象作用，白血病轉(zhuǎn)化率低，也常用來(lái)治療MF。,治療3,三、脾切除 脾切除可能改善全身癥狀，改善輸血依賴(lài)性貧血和門(mén)脈高壓。但術(shù)后并發(fā)癥約15%-30%，死亡率約10%，主要是出血、感染和血栓形成。另外，切脾臟后可引起肝臟迅速增大，血小板顯著增多，見(jiàn)于20%的患者。故脾切除一般僅限于：（1）巨脾有明顯壓迫癥狀或出現(xiàn)脾梗死引起的持續(xù)性疼痛；（2）由于脾功能亢進(jìn)引起的頑固性溶血或血小板減少，經(jīng)藥物治療無(wú)效，且需長(zhǎng)期反復(fù)輸血，而骨髓造血功能尚未完全喪失者；（3）伴有門(mén)脈高壓并發(fā)食道靜脈破裂出血者。對(duì)血小板計(jì)數(shù)偏高者，術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓，一般應(yīng)視為禁忌癥。晚期

11、骨髓纖維化合并活動(dòng)性肝病者也不易手術(shù)。脾區(qū)照射對(duì)有明顯脾腫大及脾痛的患者，可使癥狀減輕，脾臟縮小，但療效短暫，而造血相關(guān)毒性常很明顯。故脾放射治療只是一項(xiàng)臨時(shí)措施，用于不能耐受脾切除或化療的患者。,治療4,四、造血干細(xì)胞移植異基因干細(xì)胞移植是唯一可能治愈該病的方法，但最合適的預(yù)處理方案尚未建立。據(jù)報(bào)告清髓性方案5年生存率約為50%，但治療相關(guān)死亡率超過(guò)30%。為降低死亡率提高移植成功率，近來(lái)正試用非清髓性預(yù)處理方案，尤其用于年齡較大或不適于清髓者。自體移植的復(fù)發(fā)率及疾病進(jìn)展率高于異基因移植，只適于缺乏供體的骨纖患者。,治療5,靶向藥物： 沙利度胺是一種抗血管新生藥和免疫抑制劑，與潑尼松聯(lián)合能改

12、善MF患者貧血和血小板減少。大劑量沙利度胺常引起嗜睡、周?chē)窠?jīng)病和便秘等毒副作用。患者難以耐受。雷鈉度胺是二代衍生物，較之沙利度胺作用強(qiáng)，毒副作用少，已用于臨床。另外，其他抗血管生成靶向藥物也在試用。JAK2抑制劑：多種小分子JAK2抑制劑已經(jīng)合成并進(jìn)行了積極測(cè)試，作為治療原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化的新型藥物，可能為不適合異基因移植的患者提供有效治療途徑。,病程和預(yù)后,病程長(zhǎng)短不一，1-20年，診斷后的中位存活少于5年。死亡原因?yàn)榘籽∞D(zhuǎn)化、脾-門(mén)靜脈高壓、感染以及血栓和出血。,課程結(jié)構(gòu),骨髓纖維化的中醫(yī)辨證施治,應(yīng)屬于中醫(yī)“虛勞”、“積聚”等范疇。金匱要略血痺虛勞病篇首

13、先提出了虛勞的病名。中醫(yī)認(rèn)為虛勞或虛損是由多種原因所致，以臟腑虧損，氣血陰陽(yáng)為主要病機(jī)的慢性衰竭證候的總稱(chēng)?！胺e聚”是指腹內(nèi)結(jié)塊，或痛或脹的病癥?！胺e”者有形，固定不移，痛有定處，病屬血分，為臟??；“聚”者無(wú)形，聚散無(wú)常，痛無(wú)定處，病屬氣分，為腑病。聚病較輕，病期善短，故而易治；積病較重，為時(shí)較久，積而成快，故難治。圣濟(jì)總錄虛勞門(mén)中云：虛勞之人，陰陽(yáng)傷損，氣血澀滯，不能宣通，各隨其臟腑之氣而留結(jié)，故而成積聚之病。 基本病機(jī)是正虛瘀結(jié)，即氣血陰陽(yáng)虛弱，臟腑功能受損，痰瘀內(nèi)結(jié)，形成積塊。“虛勞”與“積聚”相互作用，互為因果，使病情逐漸加重，難以治愈。,病因病機(jī),中醫(yī)認(rèn)為五臟相關(guān)，氣血同源，陰陽(yáng)互根

14、。虛勞常由一臟受病累及五臟，導(dǎo)致臟腑功能虧損。氣虛不能生血，血虛無(wú)以生氣。氣虛者陽(yáng)亦漸衰，血虛者陰亦不足，陽(yáng)損日久累及于陰，陰虛日久累及于陽(yáng)。本病的主要病機(jī)在于氣血陰陽(yáng)不足，臟腑功能受損，正氣虛弱，邪氣留著，痰瘀互結(jié)，形成積塊，且正氣愈虛，積塊愈大，二者互為因果。,病因病機(jī),1、稟賦薄弱 父母體虛，有遺傳缺陷，胎中孕育不足，或生后喂養(yǎng)不當(dāng)，營(yíng)養(yǎng)不良等因素，造成稟賦薄弱，體質(zhì)較差。在此基礎(chǔ)上，易于因虛致病，或因病而致虛，日久不愈而成虛勞。2、煩勞過(guò)度 勞倦內(nèi)傷是造成虛勞的重要原因。景岳全書(shū)虛勞中提到“不知自量，而務(wù)從勉強(qiáng)，則一應(yīng)妄作妄為，皆能致?lián)p”。醫(yī)中四要病機(jī)約論也指出“曲運(yùn)神機(jī)則勞心，盡心謀

15、慮則勞肝，意外過(guò)思則勞脾，預(yù)事而憂(yōu)則勞肺，色欲過(guò)度則勞腎”。說(shuō)明形神過(guò)耗損及五臟，繼而引起臟腑功能失調(diào)，臟精虧損而成虛勞。3、正虛邪留 正氣虛弱者易受外邪侵襲，且驅(qū)邪無(wú)力，邪氣長(zhǎng)期留著，導(dǎo)致臟腑失和，氣血運(yùn)行不暢，痰濁內(nèi)生，日久而成積聚。正如李中梓醫(yī)宗必讀所說(shuō)：積之成也，正氣不足而邪氣踞之。諸病源候論積聚病諸侯也提到：積聚者，由陰陽(yáng)不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也。4、脾腎兩虛 醫(yī)述虛勞曰：腎氣虛者，脾氣必弱，脾氣弱者，腎氣必虛，蓋腎為先天祖氣，脾為后天生氣，而生氣必宗于祖氣。景岳全書(shū)積聚曰：凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病。脾為生血之源，腎藏精化血，脾腎兩虛則氣血雙虧，氣虛

16、無(wú)力助血行，血流不暢而瘀血，日久形成積聚。,辨證施治,1、氣血虧虛 癥見(jiàn)：乏力，心悸，氣短，消瘦，膈下積塊，舌質(zhì)淡暗，脈沉細(xì)。治宜補(bǔ)氣養(yǎng)血，軟堅(jiān)散結(jié)，可合用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、八珍湯、化積丸等加減之。常用黃芪、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、紅花、桃仁、鱉甲、莪術(shù)、三棱、蟄蟲(chóng)等。,辨證施治,2、瘀血內(nèi)阻 癥見(jiàn)：腹部包塊，且有脹痛感，乏力，氣短，舌質(zhì)暗或見(jiàn)瘀點(diǎn)，脈沉澀。治宜活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)，佐以益氣養(yǎng)血，可合用鱉甲煎丸、膈下逐淤湯、桃紅四物湯等。常用鱉甲、柴胡、厚樸、黨參、桃仁、紅花、川芎、赤芍、蟄蟲(chóng)、三棱、莪術(shù)等。,辨證施治,3、正虛瘀結(jié) 癥見(jiàn)：乏力，氣短，納差，消瘦，腰膝酸軟，煩熱畏寒，腹部包塊增大，且時(shí)感脹痛

17、，舌淡暗，尖紅，脈沉細(xì)而數(shù)。此型為脾腎陰陽(yáng)俱虛，氣血雙虧，腹部積塊，故應(yīng)屬正虛瘀結(jié)，治宜健脾益腎，補(bǔ)氣養(yǎng)血，軟堅(jiān)散結(jié)。常和用八珍湯、金匱腎氣丸、桃紅四物湯、鱉甲煎丸等加減之。常用黃芪、當(dāng)歸、川芎、紅花、桃仁、鹿角膠、生地、熟地、阿膠、肉桂、仙茅、鱉甲、蟄蟲(chóng)等。,小結(jié),本病屬中醫(yī)“虛勞“、“積聚”，基本病機(jī)是正虛瘀結(jié)，即氣血陰陽(yáng)虛弱，臟腑功能受損，痰瘀內(nèi)結(jié)，形成積塊?！疤搫凇迸c“積聚”相互作用，互為因果。治則應(yīng)補(bǔ)益正氣，化瘀散結(jié)。健脾益腎，補(bǔ)益氣血，活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)為基本治法。臨床應(yīng)依據(jù)證候側(cè)重不同而選方用藥，分清主次，兼顧治療。另外，本病之“積聚”為正虛瘀結(jié)，宜采用化瘀、軟堅(jiān)之品以逐漸消除積塊，不可妄用下藥以防損傷正氣。,謝謝觀賞,