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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,*,*,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),Brugada綜合征藥物激發(fā)試驗(yàn)-平安性、推薦方案及判定標(biāo)準(zhǔn),1,1986年，第一例BrS患者Lech,時(shí)年3歲。,1991年在NASPE會(huì)議上報(bào)告了4例,至1992年類似病例積累到8例，以“右束支阻滯V1-3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高是無(wú)器質(zhì)性心臟病患者猝死的標(biāo)志為題發(fā)表在JACC,1992,20:1931,1996年被命名為Brugada綜合征。,JACC，1992，20：193136,Circulation，1996，93：37279,2,1999年，Lech 16歲。,3,左起:Andrea,Pedro B

2、rugada,Lech.,4,定義,目前認(rèn)為，Brugada綜合征（Brugada syndrome，BrS）是由于編碼心肌離子通道的基因突變引起通道功能異常而導(dǎo)致的一組臨床綜合征。,Brugada P,et al.JACC,1992,20,1931-36,5,BrS的臨床特征：,心電圖V13導(dǎo)聯(lián)ST段抬高、多變，多形性室性心動(dòng)過(guò)速和或心室顫抖；,暈厥反復(fù)發(fā)作及心臟猝死；,心臟無(wú)明顯器質(zhì)性異常。,Brugada P,et al.JACC,1992,20,1931-36,6,7,BrS的另一臨床特征:,臨床譜很寬。,心電圖呈動(dòng)態(tài)變化。,無(wú)表現(xiàn)者占絕大多數(shù)，約為5972。,Circulation

3、2002,105:1342-47,J Cardiovasc Electrophysiol,2003,14:455-57,8,I型:J波振幅2mm，T波倒置，ST段呈穹隆形逐漸下降的抬高;,II型:J波振幅2mm，T波正立或雙向，ST段呈馬鞍形抬高1mm;,III型：J波振幅2mm，T波正立，ST段呈馬鞍形抬高1mm。,Circulation，2002，106：251496,9,對(duì)BrS的認(rèn)識(shí)已顯著提高：,至2004年2月，國(guó)外文獻(xiàn)643篇；國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)180篇，報(bào)告約128例患者。,10,流行病學(xué)調(diào)查資料,在某些地方(如泰國(guó)北部),BrS的發(fā)生率為510000，成為40歲以下男性死亡的首要原因。,

4、據(jù)估計(jì)，412的心臟猝死與BrS有關(guān)。,無(wú)器質(zhì)性心臟病證據(jù)的心臟猝死者中20是由BrS造成的。,JACC，2003，41：166571,11,流行病學(xué)調(diào)查資料,Brugada綜合征SCD幸存者再發(fā)率為69;,暈厥史自發(fā)性BrS心電圖，SCD發(fā)生率為19;,BrS導(dǎo)致的心臟事件有8發(fā)生在無(wú)表現(xiàn)者中。,JACC,2003,41:1665-71,12,BrS的預(yù)后危險(xiǎn)分層,預(yù)后危險(xiǎn)分層,以便進(jìn)行針對(duì)性治療(ICD),非常必須!,非常困難!,13,BrS的預(yù)后危險(xiǎn)分層,程序刺激(PES):,PES誘發(fā)室顫的假陽(yáng)性率高于9,。,現(xiàn)有的研究相結(jié)果矛盾，爭(zhēng)議很大。,J Cardiovasc Electrop

5、hysiol,2003,14:458-60,14,藥物激發(fā)試驗(yàn)：,適應(yīng)證？禁忌證？,試驗(yàn)的可靠方案？判定標(biāo)準(zhǔn)？,有效性？平安性？,15,適應(yīng)證：,不明原因的心跳驟停復(fù)蘇成功者；,不明原因的暈厥者；,有Brugada綜合征家族史者；,有不明原因的心臟猝死家族史者；,心臟無(wú)器質(zhì)性異常而發(fā)生多形性室速者；,無(wú)表現(xiàn)但心電圖呈Brugada II型或III型者。,目前認(rèn)為，Brugada I型心電圖不必行此試驗(yàn)。,Circulation,2002,106:2514-196,European Heart J,2003,24:1104-12,16,禁忌證：,心功能不全,竇房結(jié)功能低下,II度以上房室傳導(dǎo)阻滯

6、,妊娠,17,試驗(yàn)方法：,藥物:,Ajmaline（阿義嗎林）,Flecainide(氟卡尼),Procainamide(普魯卡因胺),不主張使用Propafenone（普羅帕酮）,18,藥物:,使用劑量：,阿義嗎林1mg.kg,-1,，每分鐘10mg，靜脈推注；,氟卡尼2mg.kg,-1,，最大劑量不超過(guò)150mg，10min內(nèi)靜脈注射完畢；,普魯卡因胺10mg.kg,-1,，每分鐘100mg靜脈注射。,Circulation,2002,106:2514-196,19,藥物,阿義嗎林半衰期只有幾分鐘，普魯卡因胺為34h，氟卡尼為20h，故應(yīng)首選阿義嗎林。,因氟卡尼效果優(yōu)于普魯卡因胺，故次選氟

7、卡尼。,Circulation,2002,106:2514-196,20,重點(diǎn)事項(xiàng):,試驗(yàn)前須向患者及其親屬說(shuō)明本試驗(yàn)的意義及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，并簽字同意；,患者禁食并保持安靜,停用抗心律失常藥物5個(gè)半衰期以上；,持續(xù)12導(dǎo)聯(lián)心電監(jiān)護(hù)及血壓監(jiān)護(hù)，電極的放置要正確；,建立靜脈通道，備齊各種搶救藥品；,搶救設(shè)備如除顫儀、臨時(shí)起搏器、氣管插管、呼吸機(jī)等處于待用狀態(tài)。,Circulation,2002,106:2514-196,European Heart J,2003,24:1104-12,21,停止用藥的標(biāo)準(zhǔn):,藥物達(dá)靶劑量；,試驗(yàn)呈陽(yáng)性；,出現(xiàn)室性心律失常（如頻發(fā)室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、竇性停搏、

8、II度II型以上房室傳導(dǎo)阻滯等）；,心電圖QRS增寬30；,出現(xiàn)顯著低血壓。,Circulation,2002,106:2514-196,European Heart J,2003,24:1104-12,22,陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：,心電圖由II或III型轉(zhuǎn)變?yōu)镮型；,基礎(chǔ)心電圖陰性，試驗(yàn)中心電圖,V,13,任一導(dǎo)聯(lián)J波振幅增高2mm；,由III型轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型心電圖，是否判為陽(yáng)性，尚需進(jìn)一步研究。,Circulation,2002,106:2514-196,23,并發(fā)癥及處理：,主要并發(fā)癥為室性心律失常，包括室性心動(dòng)過(guò)速及心室顫抖。,一旦出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，必要時(shí)行直流電擊除顫和或以異丙基腎上腺素13g

9、.min-1靜脈注射（Brugada P本人的經(jīng)驗(yàn)）；,出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓者作相應(yīng)處理。,Circulation,2002,106:2514-196,24,25,26,Basal：室顫發(fā)作后，心電圖呈I型改變；PRE：試驗(yàn)前，心電圖大致正常；,POST：用藥后，心電圖呈I型改變。,27,28,29,BrS ST段抬高的機(jī)制,BrS患者由于心肌鈉通道加速失活，鈉內(nèi)流減弱，使Ito1離子流的強(qiáng)度遠(yuǎn)大于參與復(fù)極1期末離子流平衡的其他電流，導(dǎo)致心外膜心肌動(dòng)作電位平臺(tái)期喪失，在心內(nèi)膜與心外膜心肌之間形成電位差，造成2相折返。,JACC,2003,41:1665-71,30,BrS ST段抬高的機(jī)制,右心室心

10、外膜下細(xì)胞的電生理特征：復(fù)極1期末以外向離子流為主（主要為瞬時(shí)外向鉀電流），動(dòng)作電位圖形“尖峰穹隆狀，而心內(nèi)膜下心肌則否。心電圖相應(yīng)的出現(xiàn)J 波和ST段抬高。,JACC，2003，42:401-9,31,32,RAO30,o,LAO 60,o,顯示電極位置。氟卡尼靜脈注射后，只有心外膜單相動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)。,33,34,BrS藥物激發(fā)試驗(yàn)的機(jī)制,阿義嗎林、氟卡尼及普魯卡因胺作為強(qiáng)鈉通道阻斷劑對(duì)發(fā)生突變鈉通道的阻斷作用更加顯著,使鈉內(nèi)流減少,加劇了復(fù)極1期末離子流的失衡；,心電圖表現(xiàn)為J波振幅增高及ST段抬高更加明顯,或者使隱匿的BrS心電圖顯現(xiàn)出來(lái)。,JACC,2003,41:1665-71,

11、35,BrS藥物激發(fā)試驗(yàn)的機(jī)制,鈉通道對(duì)藥物的反應(yīng)不同,呈突變特異性。,如存在于LQT3的Y1795C突變的鈉通道對(duì)氟卡尼的反應(yīng)與野生型鈉通道的反應(yīng)相似；,Y1795H（存在于BrS）或D1790G（存在于LQT3）突變的鈉通道對(duì)氟卡尼更加敏感（為野生型的4倍）。,J Gen Physiol,2002,120:39-51,36,BrS藥物激發(fā)試驗(yàn)現(xiàn)狀,1996年，Miyazaki等最早對(duì)Brugada 綜合征進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)，4例中3陽(yáng)性。,JACC，1996，27：1061,37,BrS藥物激發(fā)試驗(yàn)現(xiàn)狀,A組SCD幸存者BrS心電圖（n=58）：,A1組24例，ECG持續(xù)異常；,A2組34例

12、，ECG一過(guò)性正常化。,B組由3個(gè)BrS家族構(gòu)成（n=19）,均測(cè)定其基因型。,C組為對(duì)照組（n=53）,包括8例ARVD患者。應(yīng)用藥物：Ajmaline、Flecainide及Procainamide。,隨訪4332個(gè)月。,Brugada P，et al.Circulation，2000，101:510,38,BrS藥物激發(fā)試驗(yàn)現(xiàn)狀,A2組患者激發(fā)試驗(yàn)均陽(yáng)性，隨訪中12（35%）例再發(fā)VF/SCD。A1組5例（21)再發(fā) VF/SCD，（P0.05）,B組11例陽(yáng)性，以所測(cè)定的基因型為標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)的敏感性、特異性為100。,C組全部陰性，包括8例ARVD者。,本實(shí)驗(yàn)可用于兩者的鑒別。,Brug

13、ada P，et al.Circulation，2000，101:510,39,BrS藥物激發(fā)試驗(yàn)現(xiàn)狀,最近，Priori 等對(duì)21例臨床診斷的BrS患者行激發(fā)試驗(yàn)，均陽(yáng)性；,2個(gè)月內(nèi)又對(duì)其中的20例再次行本實(shí)驗(yàn)，可重復(fù)性為100；,PACE,2003,26(1p2):338-41,40,BrS藥物激發(fā)試驗(yàn)現(xiàn)狀,Rolf等以Ajmaline行激發(fā)試驗(yàn)（n=165），,其中2出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速（試驗(yàn)結(jié)果亦陽(yáng)性）；,其中1例停止注藥后，室速立即停止；1例試驗(yàn)前心電圖呈BrS I型，注藥后出現(xiàn)持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速，行電擊復(fù)律成功。,因此認(rèn)為本試驗(yàn)相對(duì)平安。,European Heart J,2002,2

14、3(Suppl):165,41,當(dāng)前BrS研究存在的問(wèn)題,SCN5A致病基因只在20的BrS患者中被發(fā),現(xiàn)，因此BrS肯定不是單基因疾病。,Brugada 綜合征2型（BrS2）的致病基因定,位在3p22-25,此基因與的BrS致病基因無(wú)關(guān)，其表達(dá)產(chǎn)物可能是對(duì)鈉通道起調(diào)制作用的蛋,白質(zhì)。,Weiss R,et al.Circulation,2002,105:707-13,42,當(dāng)前BrS研究存在的問(wèn)題,2002年ESC出臺(tái)的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是暫時(shí)性的、妥協(xié)性的，有待于進(jìn)一步總結(jié)完善。,積極尋求可靠的預(yù)后危險(xiǎn)分層的方法，應(yīng)開(kāi)展多中心協(xié)作研究，包括藥物激發(fā)試驗(yàn)。,積極開(kāi)展分子生物學(xué)研究，尋找其他致病基因。,43,謝謝！,44,