心率控制在心衰治療中的地位,心衰患者5年生存預(yù)后差于腫瘤,Eur J Heart Fail.2001; 3: 31522,隨訪時間（月）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,累積生存率,隨訪時間（月）,女性,男性,乳腺癌,心梗,腸癌,卵巢癌,心衰,腸癌,膀胱癌,心梗,前列腺癌,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,心衰,回顧性分析，在蘇格蘭醫(yī)院初診16224例男性+14842例女性入院患者，隨訪5年,冠心病死亡率降低 心衰發(fā)病率增加,男,女,550,500,450,400,350,死亡人數(shù)（/1000人）,79,80,85,90,95,00,06,心衰人數(shù)（/1000人）,年份,79,80,85,90,95,00,06,600,500,300,400,0,700,200,100,冠心病患者死亡率,出院后心力衰竭發(fā)生率,United States: 1979-2006Circulation. 2010 Feb 23;121(7):e46-e215,英國國家心血管預(yù)后研究所 (NICOR)心衰審計報告2011：,www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-11,2010年3月至2011年4月間入選的36,504例心衰患者隨訪調(diào)查,0,60,120,180,240,300,360,100,90,80,70,60,RASI+受體阻滯劑,RAS抑制劑（RASI）,未經(jīng)藥物治療,心力衰竭出院后1年總體死亡率高達(dá)33%,標(biāo)準(zhǔn)治療下 死亡率風(fēng)險接近30%,心衰患者生活質(zhì)量差,Heart 2002;87:235241,n=205,充血性心力衰竭患者,應(yīng)用SF-36問卷（36項簡化健康調(diào)查問卷，最常用的心衰生活質(zhì)量問卷之一，評分越低生活質(zhì)量越差）進(jìn)行生活質(zhì)量評估,充血性心力衰竭,重度抑郁,透析,肝炎,正常人群,充血性心力衰竭患者運動功能及體力活動限制顯著下降，甚至低于透析、病毒性肝炎、重度抑郁患者,SF-36量表評估內(nèi)容：PF：軀體活動 RP：軀體活動受限導(dǎo)致的角色限制 BP：身體疼痛GH：一般情況 VT：活力 SF：社交活動 RE：情感問題導(dǎo)致的角色限制 MH：心理健康,PF,RP,BP,GH,VT,SF,RE,MH,SF-36分?jǐn)?shù)(%),常規(guī)治療對生活質(zhì)量的改善有限,Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 152-159,入選9項RCT，n=1954，慢性心衰患者,-1,-0.5,0,0.5,1,受體阻滯劑更佳,安慰劑更佳,Meta分析顯示:受體阻滯劑未顯著改善心衰患者生活質(zhì)量,受體阻滯劑的局限性,多數(shù)患者不能達(dá)到受體阻滯劑的目標(biāo)劑量：真實世界近80%患者未能達(dá)到目標(biāo)劑量(RECO I, RECO II, ESC HF Pilot)，原因包括絕對相對禁忌癥、病情反復(fù)、藥物副作用等加量過程反復(fù)且出現(xiàn)不良反應(yīng)處理相對棘手（HFSA指南2010）：如果在增加劑量的過程中出現(xiàn)不耐受的情況，需要調(diào)整血管擴張劑及利尿劑用量。有的患者需要延長加量時長，有的甚至需要減少受體用量甚至停用,古代中醫(yī)通過脈診最早發(fā)現(xiàn)心率加快與疾病的關(guān)系,數(shù)脈，去來促急。（即一呼一吸間脈搏次數(shù)加快）脈經(jīng),中醫(yī)認(rèn)為脈搏加快（數(shù)脈）可見于發(fā)熱性疾病、各種貧血、急性心肌梗塞、甲狀腺機能亢進(jìn)等。在各種心臟病心功能受損情況下，長期持續(xù)的數(shù)脈，可發(fā)生心力衰竭,春秋戰(zhàn)國時期記載的脈診,靜息心率加快：心血管事件預(yù)示因子(Marker)? 危險因素(Risk factor)?,流行病學(xué)關(guān)系：心率增加和心衰、冠心病事件相關(guān)？幅度關(guān)系：心率增加幅度和心衰、冠心病事件及嚴(yán)重程度成比例？ 一致性：不同種族，年齡等人群結(jié)果是否一致？獨立性：排除其他干擾因素后相關(guān)性是否存在？預(yù)測性：是否可以預(yù)測人群事件風(fēng)險？機理：病理生理機理是否能解釋？干預(yù)治療是否能降低事件？,modified from Chatterjee K, et al Cardiology. Vol 2. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991,Adapted from Aboyans V, et al. J Clin Epidemiol. 2006;59:547-558.,上述文獻(xiàn)發(fā)表時間跨越25年，總共超過155 000例患者，隨訪836年,靜息心率加快預(yù)示心血管死亡風(fēng)險增加:流行病學(xué)證據(jù),法國隊列研究（The French cohort study ，n=19386),Benetos A, et al. Hypertension. 1999;33:44-52.,男性: 全因死亡(n=12123),女性: 全因死亡(n=7263),生存概率,隨訪 (年),1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,P (Cox)=0.0001,生存概率,隨訪 (年),P (Cox)=0.0001,靜息心率增快與男性/女性總死亡和心血管死亡風(fēng)險正相關(guān),The French cohort study (n=19386),Benetos A, et al. Hypertension. 1999;33:44-52.,Men: all-cause mortality(n=12123),Women: all-cause mortality(n=7263),Survival probability,Follow-up (years),1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,P (Cox)=0.0001,Survival probability,Follow-up (years),P (Cox)=0.0001,Resting heart rate independently predicts totaland CV mortality in men and women,Okamura T, et al. Am Heart J. 2004;147:1024-1032. Benetos A, et al. Hypertension. 1999;33:44-52.,法國男性心血管死亡生存曲線 (n=12 123),7,10,15,21,隨訪 (年),1.00,0.95,0.85,0.80,1,17,19,13,13,13,5,3,0.90,P (Cox)=0.0001,生存概率,日本男性累積心血管事件發(fā)生率 (n=3856),Q1,Q2,Q3,Q4,60 bpm,60-65 bpm,66-73 bpm,78 bpm,0,5,10,15,20,人年,0,累積生存率,Resting heart rate independently predictsmortality in Western and Asian populations,Okamura T, et al. Am Heart J. 2004;147:1024-1032. Benetos A, et al. Hypertension. 1999;33:44-52.,Survival probability curves for CVmortality in French men (n=12 123),7,10,15,21,Follow-up (years),1.00,0.95,0.85,0.80,1,17,19,13,13,13,5,3,0.90,P (Cox)=0.0001,Survival probability,Cumulative survival rates due to cardiacevents in Japanese men (n=3856),Q1,Q2,Q3,Q4, 6 個月 6595例高血脂 4.9 年21 050例高血壓 1 年 1022 1 個月 703例急性心肌梗死后 1 年3059例急性心肌梗死后 6 個月 2151例急性心肌梗死后 1 年22 618例慢性心衰 6-58 個月485例慢性腎功能不全+ 20 個月761例STEMI/休克 1個月523例糖尿病 23 個月,HR 和 心率降低 = 全因死亡的危險因素HR = 預(yù)測主要終點事件HR = 微量蛋白尿的預(yù)測因素HR = CABG、MI和腦卒中的預(yù)示因素HR = 死亡的危險因素HR =死亡的危險因素; 受體阻滯劑作用= 心率降低介導(dǎo)HR =死亡的危險因素心率降低 = 降低死亡率HR = 心源性猝死的危險因素HR =死亡的危險因素HR =死亡的危險因素,總共涉及330 000 例患者; 隨訪 5 年,左室功能障礙,靜息心率加快是多種心血管疾病死亡的獨立危險因子:臨床數(shù)據(jù),靜息心率：全因死亡率及心血管死亡/主要心血管不良事件的獨立預(yù)測因子（一般人群及特定疾病人群）,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,月,87 bpm,80 to 87 bpm,75 to 80 bpm,72 to 75 bpm,70 to 72 bpm,P0.0001,安慰劑組心血管死亡/心衰住院的患者比例,心率每加快1 bpm，風(fēng)險增加3%心率每加快5 bpm，風(fēng)險增加16%,Lancet. 2010;376:886-894.,Heart rate is a predictor of CV death and/or hospitalizations for HF,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,Months,87 bpm,80 to 87 bpm,75 to 80 bpm,72 to 75 bpm,70 to 72 bpm,P0.0001,Patients with primary composite end point in the placebo group (%),Risk increases by 3% per 1 bpm increase, and by 16% per 5 bpm increase,Bhm M, et al. Lancet. 2010;376:886-894.,心率加快是心力衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素,(%),SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR70 bpm，竇性心律，EF35%，中位數(shù)隨訪22.9個月，主要終點事件為心血管死亡及心衰入院,J Am Coll Cardiol. 2007;50:823-830.,心血管疾病患者的靜息心率Kim Fox, Jeffrey S. Borer, A. John Camm, Nicolas Danchin, Roberto Ferrari, Jos L. Lopez Sendon, Philippe Gabriel Steg, Jean-Claude Tardif, Luigi Tavazzi, Michal Tendera, for the Heart Rate Working Group,“目前數(shù)據(jù)表明，心率是心血管死亡的危險因素，獨立于目前已經(jīng)公認(rèn)的危險因素，提示優(yōu)化心率管理有潛在獲益”“這些數(shù)據(jù)表明，未來心血管指南應(yīng)重視心率的預(yù)后價值及心率調(diào)控”,學(xué)術(shù)前沿,CIBIS II研究:奠定受體阻滯劑CHF減慢心率治療的基礎(chǔ),n=2647,NYHA IIIIV級、LVEF35%的心衰患者，隨機分為比索洛爾(起始1.25mg/d，逐漸加量至10 mg/d）及安慰劑治療，平均隨訪1.3年,Lancet 1999; 353: 913,CIBIS II研究事后分析，分析比索洛爾或安慰劑治療2個月后與基線心率的變化值，和預(yù)后的關(guān)系,Circulation. 2001;103:1428-1433.,受體阻滯劑改善預(yù)后與心率減慢幅度相關(guān),與種類無關(guān),-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,-0,2,4,6,8,10,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,40,60,XAMOTEROL美托洛爾,PROFILE,PROMISE,VHeFT(HDZ/ISDN),SOLVD,CONSENSUS,ANZ,VHeFT(prazosin),USCARVEDILOL卡維地洛,BHAT普洛萘爾,CIBIS比索洛爾,NORTIMOLOL替米洛爾,MOCHA卡維地洛,GESICA,死亡率變化 (%),心率變化 (bpm),Kjekshus JK, et al. Eur Heart J. 1999;1(suppl H):H64-H69.,臨床心力衰竭隨機對照匯總,Meta分析，入選23項受體阻滯劑研究，19 209例心衰患者,McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794,心衰患者HR每降低5 bpm，死亡風(fēng)險降低18%而與受體阻滯劑使用的劑量無關(guān),受體阻滯劑改善預(yù)后與心率降低幅度有關(guān),與BB劑量無關(guān),Meta-regression confirmed that treatment-related heart rate reduction was statistically significantly associated with the magnitude of the -blocker survival benefit (P for Wald test 0.01) (Table 2 and Figure 4). The association between heart rate reduction and the benefits of beta-blockade were also confirmed by using heart rate reduction as a linear variable in meta-regression (P 0.006).Meta-regression revealed that for every 5 beats/min reduction in heart rate with beta-blocker treatment, the relative riskfor death decreased by 18% (CI, 6% to 29%).,P 0.006,受體阻滯劑治療CHF：心率降低幅度與LVEF改善成正比,Am J Cardiol. 2008;101:865,Meta分析，入選26項研究，n=3389，心力衰竭患者，分析應(yīng)用beta受體心率降低幅度與LVEF變化的關(guān)系,P0.001,應(yīng)用受體阻滯劑治療慢性心率衰竭患者的META分析,HR,心衰患者心率60 bpm事件率最低,J Am Coll Cardiol 2012;59:178595,n=7599,心衰患者,NYHA IIIV級,隨機分為ARB或安慰劑兩組,隨訪38個月,CHARM研究事后分析（ 2012 ）,the composite outcome of CV death or WHFH,全因死亡,心血管死亡/心衰惡化入院,0.40,0.30,0.20,0.10,0.00,0.40,0.30,0.20,0.10,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,0,6,12,18,24,30,36,42,月,月,5764,7075,8091,事件概率,事件概率,log-rankp=0.001,log-rankp0.001,J Gen Physiol. 2002;120:1-13.,關(guān)閉,開放,抑制,Na+,K+,If通道,特異性If通道阻滯劑伊伐布雷定：單純減慢心率,0 mV,-40 mV,-70 mV,伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期動作電位自發(fā)除極曲線的斜率,Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42.,伊伐布雷定,單純減慢心率,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),竇房結(jié)細(xì)胞,伊伐布雷定的額外獲益,伊伐布雷定聯(lián)合受體阻滯劑的額外獲益機理,聯(lián)合伊伐布雷定進(jìn)一步降低心源性死亡/心衰入院風(fēng)險18%,0,6,12,18,24,30,隨訪時間（月）,40,30,20,10,0,18%,累積發(fā)生率（%）,安慰劑,伊伐布雷定,HR=0.82, 95%CI:0.750.90p0.0001,Months,心率（bpm）,Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.,隨訪時間（月）,主要終點：心源性死亡/心衰入院,伊伐布雷定,安慰劑,心率（bpm）,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94.,n=6505，慢性心力衰竭，HR70 bpm，竇性心律，EF35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數(shù)隨訪22.9個月,心衰死亡顯著降低26%,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,全因死亡、心血管死亡均顯著降低17%基礎(chǔ)心率HR 75 bpm組,Favors ivabradine,Favors placebo,95% CI,Bhm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012.,7.0,0.9,伊伐布雷定,0,-2,-4,-6,-8,p0.0001,LVESVI,mL/m2,-7.9,-1.9,p=0.002,LVEDVI,安慰劑,European Heart Journal. 2011;8月29日在線版,超聲亞組,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,n=6505，慢性心衰患者，竇性心率70bpm，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機予伊伐布雷定或安慰劑治療3.5年,伊伐布雷定可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)進(jìn)而改善心衰預(yù)后,伊伐布雷定顯著提高心力衰竭患者生活質(zhì)量,0,2,4,6,8,5.0,3.3,6.7,4.3,CSS,OSS,伊伐布雷定,伊伐布雷定,安慰劑,安慰劑,KCCQ評分較基線變化,p=0.018,p0.001,n=1944，使用KCCQ(堪薩斯城心肌病問卷)在基線、4個月、12個月及24個月時評估生活質(zhì)量,Eur Heart J. 2011 Oct;32(19):2395-404.,生活質(zhì)量亞組分析,*OSS:overall summary score臨床合計評分+生活質(zhì)量和社交狀況*CSS:clinical summary score評價體力活動受限和心衰癥狀,50,40,30,20,10,0,75 bpm,70-75 bpm,60-65 bpm,65-70 bpm,60 bpm,發(fā)生主要復(fù)合終點事件的患者比例(%),月,0,6,12,18,24,30,第28天,60bpm為心衰患者理想心率,60 bpm患者（n=1192）預(yù)后最佳事件率為174%，95%CI：153196,伊伐布雷定組不同基線心率分層終點事件發(fā)生率比較,*數(shù)據(jù)不包括入組28天前出現(xiàn)主要復(fù)合終點事件的患者,30,0,早期聯(lián)合，更多獲益半量B+伊伐布雷定優(yōu)于全量受體阻滯劑,n=121，心衰患者，隨機給予卡維地洛單藥25 mg bid ,伊伐布雷定單藥7.5mg bid 或卡維地洛12.5mg bid 與伊伐布雷定7.5mg bid 聯(lián)合治療,Int J Cardiol. 2011 ;151(2):218-24.,CARVIVA研究,NYHA分級至少改善1級的患者數(shù),30,20,10,伊伐布雷定7.5 mg+卡維地洛12.5 mg,卡維地洛25 mg,伊伐布雷定7.5 mg,p0.001,p3個月后6分鐘步行走試驗結(jié)果與基線相比變化率（%）,20,10,p0.02,p0.01,40,聯(lián)合伊伐布雷定,優(yōu)化慢性心力衰竭治療,隨訪人群心衰死亡率(%/人年),SOLVD1 1991,CIBIS II21999,SHIFT2010,ACEI+BB,+BB,ACEIs,+ACEIs,安慰劑組,+伊伐布雷定,N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302.Lancet 1999; 353: 913,治療1年減少1例心血管死亡或入院的NNT為26,伊伐布雷對各種心絞痛人群均具有確切的療效50%心衰患者病因為冠心病,Cardiology 2009;114:116-125,5項伊伐布雷定隨機研究匯總分析，n=2425，穩(wěn)定性心絞痛患者，伊伐布雷定治療34個月,心絞痛發(fā)作降低比例（%）,2012版歐洲心衰指南對伊伐布雷定的推薦,心衰,HF+CAD,高度特異性使得伊伐布雷定具有良好的安全性,心衰治療的挑戰(zhàn)：高死亡風(fēng)險和極低的生活質(zhì)量靜息心率是心衰預(yù)后的危險因素，最佳心率60bpm聯(lián)合伊伐布雷定降低心率，顯著降低心衰患者死亡風(fēng)險，提高生活質(zhì)量,小結(jié),謝謝,