醫(yī)療器械生物學(xué)評價 體外循環(huán)產(chǎn)品的生物性能檢測 國家食品藥品監(jiān)督管理局廣州醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 主要內(nèi)容 一 醫(yī)療器械生物學(xué)評價的標(biāo)準(zhǔn)體系二 GB T16886中的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)三 GB T16886中的通用性標(biāo)準(zhǔn)四 GB T16886中的生物學(xué)試驗方法標(biāo)準(zhǔn)五 檢測樣品的要求 GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的組成 GB T16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 系列標(biāo)準(zhǔn)是等同轉(zhuǎn)化ISO10993系列國際標(biāo)準(zhǔn)自1997年開始發(fā)布 至2013年已陸續(xù)發(fā)布19個部分 共同構(gòu)成了我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價與試驗的完整標(biāo)準(zhǔn)體系為行政監(jiān)管提供了技術(shù)支撐 并使我國生物學(xué)評價內(nèi)容和方法與世界接軌 GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的組成 GB T16886 1 2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分 風(fēng)險管理過程中的評價與試驗GB T16886 2 2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價第2部分 動物福利要求GB T16886 3 2008醫(yī)療器械生物學(xué)評價第3部分 遺傳毒性 致癌性和生殖毒性試驗GB T16886 4 2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價第4部分 與血液相互作用試驗選擇GB T16886 5 2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分 體外細(xì)胞毒性試驗 GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的組成 GB T16886 6 1997醫(yī)療器械生物學(xué)評價第6部分 植入后局部反應(yīng)試驗GB T16886 7 2001醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分 環(huán)氧乙烷滅菌殘留量GB T16886 9 2001醫(yī)療器械生物學(xué)評價第9部分 潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架GB T16886 10 2005醫(yī)療器械生物學(xué)評價第10部分 刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗 GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的組成 GB T16886 11 2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價第11部分 全身毒性試驗GB T16886 12 2005醫(yī)療器械生物學(xué)評價第12部分 樣品制備與參照樣品GB T16886 13 2001醫(yī)療器械生物學(xué)評價第13部分 聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物定性與定量GB T16886 14 2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價第14部分 陶瓷降解產(chǎn)物定性與定量 GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的組成 GB T16886 15 2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價第15部分 金屬與合金降解產(chǎn)物定性與定量GB T16886 16 2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價第16部分 降解產(chǎn)物與可溶出物的毒代動力學(xué)研究設(shè)計GB T16886 17 2005醫(yī)療器械生物學(xué)評價第17部分 可瀝濾物允許限量的建立GB T16886 18 2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價第18部分 材料化學(xué)表征 GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的組成 GB T16886 19 2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價第19部分 材料物理化學(xué) 形態(tài)學(xué)和表面特性表征GB T16886 20 20XX醫(yī)療器械生物學(xué)評價第20部分 醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗原則與方法 尚未發(fā)布實施的有1個標(biāo)準(zhǔn) GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的組成 GB T16886的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn) GB T16886 1是GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的綱領(lǐng)性標(biāo)準(zhǔn) 對GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用具有重要指導(dǎo)作用 應(yīng)當(dāng)明確 GB T16886 1是生物學(xué)評價和試驗的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn) 而非醫(yī)療器械生物學(xué)試驗的項目清單 對標(biāo)準(zhǔn)中表A 1所列試驗項目 不應(yīng)簡單理解為應(yīng)試驗的項目 而是應(yīng)考慮評價的項目 GB T16886 1 標(biāo)準(zhǔn)明確指出 評價可包括經(jīng)驗研究和實際試驗 如果器械具有可論證的安全使用史 采用這樣的評價 可以不必再進(jìn)行試驗 由于醫(yī)療器械的多樣性 對任何一種器械而言 所確定的各種試驗并非都是必須的或可行的 要根據(jù)器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗 表中未提到的其他試驗也可能是必須做的 由此可知 并非必須進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)中給出的全部試驗或僅限于給出的這些試驗 而應(yīng)根據(jù)器械的具體情況綜合分析確定適宜的檢驗項目 GB T16886 1 舉例1 一種采用從未在醫(yī)療器械中應(yīng)用過的新材料制造的心臟起搏器 按其接觸人體的性質(zhì)和時間歸類為持久性與組織接觸植入器械 按照標(biāo)準(zhǔn)中表A 1給出的評價項目 考慮對器械進(jìn)行細(xì)胞毒性 致敏 遺傳毒性 植人 慢性毒性等幾方面的評價 但考慮到該器械的應(yīng)用特性 以及所用材料無臨床應(yīng)用史 未做過任何生物學(xué)試驗的具體情況 還宜再增加急性全身毒性和皮內(nèi)反應(yīng)方面的評價 經(jīng)分析后確定 進(jìn)行細(xì)胞毒性 致敏 急性全身毒性 皮內(nèi)反應(yīng) 遺傳毒性和植入試驗 不必進(jìn)行慢性毒性和致癌性試驗 現(xiàn)有的慢性毒性試驗多采用口服 靜脈 皮膚 皮內(nèi)或吸入給藥的方式 與心臟起搏器的接觸途徑不同 這方面的評價可以通過植入試驗的擴(kuò)展觀測項目 如增加血液學(xué) 尿液 生化指標(biāo)和重要器官病理學(xué)方面的檢測 來補(bǔ)充 致癌性試驗則通?？蓮倪z傳毒性試驗的評價中得出結(jié)論 如證實無遺傳毒性一般預(yù)示無致癌性 同時經(jīng)查閱文獻(xiàn)該材料無致癌性的報道 GB T16886 1 舉例3 預(yù)期在原位發(fā)生聚合的生物可降解膠 如 氰基丙烯酸酯類 在原位先發(fā)生聚合 后產(chǎn)生生物降解該器械的不同狀態(tài)包括 原始組份 中間反應(yīng)產(chǎn)物 完全聚合的材料 降解產(chǎn)物故應(yīng)分別對器械的不同狀態(tài)進(jìn)行評價 按接觸途徑 接觸時間規(guī)類 屬于持久性與損傷表面 肌肉接觸 參照附錄中表A 1的要求 考慮對血液相容性以外的所有項目進(jìn)行評價 細(xì)胞毒性 致敏 皮內(nèi)反應(yīng) 急性全身毒性 亞慢性毒性 肌肉植入 遺傳毒性 GB T16886 1 GB T16886的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn) GB T16886的通用性標(biāo)準(zhǔn) GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的通用性標(biāo)準(zhǔn) 浸提比例 GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) GB T16886的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) 陽性對照 陽性對照 受試樣品 正常形態(tài)的染色體 GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) 正常細(xì)胞 死亡的細(xì)胞 正常細(xì)胞 形態(tài)破壞的細(xì)胞 GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) 1W 1W 4W 12W GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) GB T16886 11 亞慢性毒性試驗 體循產(chǎn)品多采用浸提的方式 SD大鼠尾靜脈連續(xù)注射28天28天后處死動物 解剖 病理觀察 血液生化指標(biāo)檢測 透析器亞慢性毒性試驗 尾靜脈注射 肝 透析器亞慢性毒性試驗 尾靜脈注射 脾 透析器亞慢性毒性試驗 尾靜脈注射 腎 透析器亞慢性毒性試驗 尾靜脈注射 腎上腺 GB T16886標(biāo)準(zhǔn)中的生物學(xué)試驗標(biāo)準(zhǔn) GB T16886中的降解試驗標(biāo)準(zhǔn) 舉例 器械所用材料PMT表征與其生物相容性和臨床有效性之間的關(guān)聯(lián)性目前仍是一個發(fā)展中的領(lǐng)域 但通過下面一些例證可對這些關(guān)聯(lián)性有進(jìn)一步的了解 1 通過利用整形外科植入物表面多孔材料的某些表面特性 可使組織由植入物表面處向內(nèi)生長 這樣可使植入物與周圍組織較好地融合為一體 2 具有特定PMT表征的支架和網(wǎng)眼材料用作植入物植入損傷軟組織或硬組織可促進(jìn)一些細(xì)胞有益的浸潤 有助于組織的修復(fù)過程 3 導(dǎo)管所用材料表面PMT表征對于內(nèi) 外表面細(xì)菌和蛋白的粘附性有較大影響 由此又會影響到感染和閉塞的風(fēng)險 4 材料表面微結(jié)構(gòu)的改變 如表面有細(xì)微紋溝或其他型式的圖紋 會影響一些細(xì)胞在材料表面的粘附和移行的方向 5 有些醫(yī)療器械 如整形外科植入物和血管植入物 機(jī)械性能可能影響生物學(xué)應(yīng)答 比如組織重塑 對檢測樣品的要求 試驗樣品的選擇原則首選 直接用終產(chǎn)品作為試驗樣品若不可行 可選擇成品中有代表性的部分為試驗樣品 合成材料 應(yīng)作為單一材料的試驗樣品 含涂層的產(chǎn)品 應(yīng)包括涂層材料和基質(zhì)材料 若使用黏合劑 溶劑等 試驗樣品應(yīng)包括粘接部位 若不能采用終產(chǎn)品或有代表性部分作試驗樣品 可采用樣品浸提液進(jìn)行試驗 對檢測樣品的要求 樣品浸提液的制備極性介質(zhì) 生理鹽水 無血清液體培養(yǎng)基非極性介質(zhì) 植物油 棉籽油 芝麻油 玉米油 其他浸提介質(zhì) 乙醇 水 5 V V 乙醇 生理鹽水 5 V V 聚乙二醇400 含血清液體培養(yǎng)基浸提溫度模擬臨床使用環(huán)境可能經(jīng)受的最高溫度通常推薦5種溫度 時間 37 1 持續(xù)24 2h 37 1 持續(xù)72 2h 50 2 持續(xù)72 2h 70 2 持續(xù)24 2h 121 2 持續(xù)1 0 2h 對檢測樣品的要求 浸提介質(zhì)與試驗樣品表面積 重量比例 植入試驗對樣品的要求 按GB T16886 6的規(guī)定 皮下植入和肌肉植入樣品尺寸直徑1mm 長度10mm 透析器外殼的加工難度較大 手工打磨 GB T16886系列標(biāo)準(zhǔn)是個不斷修改和完善的標(biāo)準(zhǔn)體系 技術(shù)的進(jìn)步和創(chuàng)新也是永不停歇的 謝謝