《【醫(yī)學(xué)課件】 白血?。↙eukemia)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《【醫(yī)學(xué)課件】 白血?。↙eukemia)（119頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、贛南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 萬通l是各種血細(xì)胞與免疫細(xì)胞的起源細(xì)胞，可增殖分化為各種血細(xì)胞。l特點(diǎn)：具有自我更新、分化、增殖功能，CD34+、CD33-、CD38-、HLA-DR-、Lin-。CD34+細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞的1%，在外周血中這一數(shù)字約為0.05%。造血干細(xì)胞向髓系分化過程中各型造血干細(xì)胞向髓系分化過程中各型AML發(fā)生的階段發(fā)生的階段(ASH,2001)白血病患者骨髓中正常干細(xì)胞與白血病性干細(xì)胞的關(guān)系白血病患者骨髓中正常干細(xì)胞與白血病性干細(xì)胞的關(guān)系（ASH，2001）多能（全能）干細(xì)胞多能（全能）干細(xì)胞 髓系干細(xì)胞髓系干細(xì)胞 淋巴系干細(xì)胞淋巴系干細(xì)胞 紅系祖細(xì)胞紅系祖細(xì)胞 粒、單核粒、單核

2、系祖細(xì)胞系祖細(xì)胞嗜酸粒祖細(xì)胞嗜酸粒祖細(xì)胞 嗜堿粒祖細(xì)胞嗜堿粒祖細(xì)胞 巨核系祖細(xì)胞巨核系祖細(xì)胞T淋巴系祖細(xì)淋巴系祖細(xì)胞胞 B淋巴系祖細(xì)胞淋巴系祖細(xì)胞 原紅原紅早幼紅早幼紅 中幼紅中幼紅晚幼紅晚幼紅 網(wǎng)織紅網(wǎng)織紅 紅細(xì)胞紅細(xì)胞 原粒原粒 早幼粒早幼粒 中幼粒中幼粒 晚幼粒晚幼粒 桿狀核桿狀核 分葉核分葉核原單原單幼單幼單單核細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬（組織）細(xì)胞巨噬（組織）細(xì)胞原巨原巨幼巨幼巨顆粒巨顆粒巨 產(chǎn)板巨產(chǎn)板巨血小板血小板T原淋原淋T幼淋幼淋T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞B原淋原淋B幼淋幼淋B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞（同上中性粒細(xì)胞）（同上中性粒細(xì)胞）l白血病白血病是一類造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病。其克隆中

3、的白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生積聚，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常造血受抑制。 l按白細(xì)胞的成熟程度和自然病程分為：急性急性急淋急非淋L1L2L3M0M7慢性慢性慢粒慢淋多毛細(xì)胞性幼淋細(xì)胞性l 我國(guó)發(fā)病率為2.76/10萬，死亡率在惡性腫瘤的第六位（男）和第八位（女），在兒童及格35歲以下成人居第一位。l男：女為1.81：1，急性：慢性為5.5：1。l成人以急性髓系白血病多見，兒童以急淋較多見；慢淋多發(fā)生在50歲以上者。l1、病毒：HTLV-1（C型逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒）成人T細(xì)胞白血病。l2、電離輻射：使骨髓抑制和機(jī)體免疫力

4、缺陷，染色體斷裂和重組，染色體雙股DNA有可逆性斷裂。l3、化學(xué)因素：苯類物質(zhì)苯類物質(zhì)。烷化劑。l4、遺傳因素：染色體異常：如慢粒白血病ph染色體即t(9;22)(q34;q11)，9號(hào)染色體上的原癌基因ab1易位至22號(hào)染色體的斷裂集中區(qū)（bcr）形成bcr/ab1融合基因 ，其產(chǎn)生一和新的Mrna，此再產(chǎn)生一和具有酪氨酸激酶活性的蛋白P210。l5、其他血液病（MDS、骨髓增殖性疾病、慢粒等）最終可能發(fā)展為急性白血病。l急性白血病是造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病，發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞原始細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并浸潤(rùn)各種器官和組織，正常造血受抑制。臨床表現(xiàn)主要為貧血、出血、感染、肝、脾

5、和淋巴結(jié)腫大等。l常按1986年我國(guó)根據(jù)FAB（1976年）分類標(biāo)準(zhǔn)而修訂的標(biāo)準(zhǔn)。l近來增加了M0型。l隨著單克隆抗體的應(yīng)用、染色體檢查的進(jìn)展，有條件的實(shí)驗(yàn)室采用MIC分型。 AMLAML- -M1M1: :骨髓原粒細(xì)胞骨髓原粒細(xì)胞=90%=90%（非紅系），早幼粒細(xì)胞很（非紅系），早幼粒細(xì)胞很少，中幼粒細(xì)胞以下階段不見或罕見。少，中幼粒細(xì)胞以下階段不見或罕見。AMLAML- -M2M2: : M2aM2a, , 骨髓原粒細(xì)胞骨髓原粒細(xì)胞30%30%- -90%90%（非紅系），單核（非紅系），單核細(xì)胞細(xì)胞20%,10%10%。M2bM2b, , 骨髓中異常的原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，骨髓中異

6、常的原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常中性中幼粒細(xì)胞為主，其胞核常有以異常中性中幼粒細(xì)胞為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細(xì)核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細(xì)胞胞30%30%。AMLAML- -M3M3: :骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主(30%(30%，非紅系），其胞核大小不一，胞漿，非紅系），其胞核大小不一，胞漿中顆粒大小不一，可分為二型：中顆粒大小不一，可分為二型：M3aM3a, , 顆粒粗大，密集甚或融合；顆粒粗大，密集甚或融合；M3bM3b, , 嗜苯胺蘭顆粒密集而細(xì)小嗜苯胺蘭顆粒密集而細(xì)小 。急性非淋巴細(xì)胞白血病的分

7、類標(biāo)準(zhǔn)（急性非淋巴細(xì)胞白血病的分類標(biāo)準(zhǔn)（1 1）急性非淋巴細(xì)胞白血病的分類標(biāo)準(zhǔn)（急性非淋巴細(xì)胞白血病的分類標(biāo)準(zhǔn)（2 2）AMLAML- -M4:M4:按粒及單核細(xì)胞系形態(tài)不同，分四種類型：按粒及單核細(xì)胞系形態(tài)不同，分四種類型：M4aM4a, , 原始及早幼粒細(xì)胞增生為主，原幼單和單核細(xì)胞原始及早幼粒細(xì)胞增生為主，原幼單和單核細(xì)胞20%20%（非紅系）（非紅系）M4bM4b, , 原單核細(xì)胞增生為主，原始及早幼粒細(xì)胞原單核細(xì)胞增生為主，原始及早幼粒細(xì)胞20%(20%(非非紅系）。紅系）。M4cM4c, , 原始細(xì)胞即具粒系又具單核系細(xì)胞特征原始細(xì)胞即具粒系又具單核系細(xì)胞特征30%30%非紅系）非

8、紅系）M4EoM4Eo, , 除以上特征外，有嗜酸顆粒粗大而圓、著色深的除以上特征外，有嗜酸顆粒粗大而圓、著色深的嗜酸細(xì)胞，占嗜酸細(xì)胞，占5 5- -30%30%（非紅系）。（非紅系）。AMLAML- -M5:M5:M5aM5a, , 骨髓有核細(xì)胞中原始單核細(xì)胞骨髓有核細(xì)胞中原始單核細(xì)胞=80%=80%（非紅系）。（非紅系）。M5b,M5b, 骨髓有核細(xì)胞中原始和幼單核細(xì)胞骨髓有核細(xì)胞中原始和幼單核細(xì)胞30%30%， 原始單核原始單核細(xì)胞細(xì)胞80%.50%50%，且常有形態(tài)學(xué)異常。，且常有形態(tài)學(xué)異常。骨髓有核細(xì)胞中原粒（或骨髓有核細(xì)胞中原粒（或+ +幼單核）細(xì)胞幼單核）細(xì)胞30%,30%,（非

9、紅系計(jì)數(shù)）如血片中原粒（單）細(xì)（非紅系計(jì)數(shù)）如血片中原粒（單）細(xì)胞胞5%5%，骨髓中，骨髓中20%20%。AMLAML- -M7M7: :未分化型未分化型，外周血有原（?。┚藓思?xì)胞；骨髓中原外周血有原（?。┚藓思?xì)胞；骨髓中原巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞30%30%；原巨核有電鏡或單克隆抗體證實(shí)；骨；原巨核有電鏡或單克隆抗體證實(shí)；骨髓細(xì)胞少，常干抽，活檢有原始和巨核細(xì)胞增多，網(wǎng)髓細(xì)胞少，常干抽，活檢有原始和巨核細(xì)胞增多，網(wǎng)狀纖維增多樣。狀纖維增多樣。分化型，分化型，骨髓及外周血中以單或多圓核病態(tài)巨核細(xì)胞骨髓及外周血中以單或多圓核病態(tài)巨核細(xì)胞為主。為主。分型特點(diǎn)M0（微分化型） 原始細(xì)胞在光鏡下似L2細(xì)胞，核

10、仁明顯，胞漿透明，嗜堿性，無嗜青顆粒及Auer小體，髓過氧化酶（MPO）及蘇丹黑B陽(yáng)性細(xì)胞3%；在電鏡下MPO+，CD33+或CD13+，淋巴系抗原常（-），但有時(shí)CD7+、TdT+。M1（未分化型未分化原粒細(xì)胞（+型 ）占髓非幼紅細(xì)胞的90%以上，至少3%細(xì)胞為過氧化酶染色+。M2（部分分化型）原粒細(xì)胞占髓非幼紅細(xì)胞的3089%，單核細(xì)胞20%，其他粒細(xì)胞10%。M3（早（早幼粒細(xì)胞幼粒細(xì)胞型）型）骨髓中以多顆粒的早幼粒細(xì)胞多顆粒的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中30%。分型特點(diǎn)M4（急粒-單細(xì)胞型）骨髓 中原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞的30%以上，各階段粒細(xì)胞占3080%，各階段單核細(xì)胞20

11、%。M4Eo除M4型各特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中5%。M5（單核細(xì)胞型）骨髓非紅系細(xì)胞中原單、幼單及單核細(xì)胞80%。若原單80%為M5a，80%為M 5b。M6（紅白血?。┕撬柚杏准t細(xì)胞50%，非紅系細(xì)胞中原始細(xì)胞（+型） 30%。M7（巨核細(xì)胞型）骨髓 中原始巨核細(xì)胞30%。伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常的伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML AML伴伴t（8；21）（）（q22；q22），），AML1(CBFa)/ETO急性早幼粒細(xì)胞白血病急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋML伴伴t（15；17）（q22；q1122）及變異，及變異，PML/RARaAML伴骨髓異常嗜酸細(xì)胞伴骨髓異常嗜酸細(xì)胞inv(16)(p13;q

12、22), t(16；16)(p13;22),(CBF/MYH11/MYH11） AML伴伴11q23（MLL）伴多系增生異常的伴多系增生異常的AML有有MDS史史無無MDS史史治療相關(guān)的治療相關(guān)的AML和和MDS烷化劑相關(guān)的烷化劑相關(guān)的拓?fù)洚悩?gòu)酶相關(guān)的拓?fù)洚悩?gòu)酶相關(guān)的其他型其他型WHO急性髓性白血?。毙运栊园籽。ˋML）分類（分類（2000）AML其他類型其他類型AML，微小分化型微小分化型AML，無成熟型無成熟型AML，伴成熟型伴成熟型急性粒單核細(xì)胞白血?。毙粤魏思?xì)胞白血病（AMML）急性單核細(xì)胞白血病急性單核細(xì)胞白血病急性紅白血病急性紅白血病急性巨核細(xì)胞白血病急性巨核細(xì)胞白血病急性

13、嗜堿細(xì)胞白血病急性嗜堿細(xì)胞白血病急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化（急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化（parmyelosis）急性雙表型白血病急性雙表型白血病WHO急性髓性白血?。毙运栊园籽。ˋML）分類（分類（2000）BM原始細(xì)胞I型及II型占非紅系細(xì)胞(NEC)的90%及以上。BM原始細(xì)胞I型及II型占NEC的3079%，各 階段單核細(xì)胞10%。BM中顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主，在NEC中30%。又分三種亞型：粗顆粒型(M3a)細(xì)顆粒型(M3b)變異型(M3v)BM形態(tài)近似 M3a或M3b，但周圍血早幼粒細(xì)胞胞核為雙葉、多葉或腎形，胞漿中嗜天青顆粒少，甚至缺如，而部分細(xì)胞仍呈典型的異

14、常早幼粒細(xì)胞形態(tài)。BM中NEC的原始細(xì)胞30%原粒及以下各階段粒細(xì)胞占3079%各階段單核細(xì)胞20%和/或外周血原粒細(xì)胞35109/L。嗜酸粒細(xì)胞NEC的5%，且胞漿中同時(shí)出現(xiàn)嗜鹼性顆粒，和/或不伴嗜酸性粒細(xì)胞。染色體畸形(ivt 16)。M5a(原始單核細(xì)胞型):BM中原始細(xì)胞80%M5b: BM中原始細(xì)胞80%。骨髓中幼紅細(xì)胞50%，非紅系細(xì)胞中原始細(xì)胞（I型+II型）30%骨髓原紅細(xì)胞胞體巨大，易見多個(gè)核和核分裂相原始巨核細(xì)胞30%原始細(xì)胞增多，核呈圓形、深藍(lán)，胞漿呈偽足狀分型特點(diǎn)L1 原始和幼淋巴細(xì)胞以小小細(xì)胞（直徑12m）為主。L2 原始和幼淋巴細(xì)胞以大大細(xì)胞（直徑12m）為主L3

15、原始和幼淋巴細(xì)胞以大大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡空泡，胞漿嗜堿性，染色深。胞體小，較一致；胞漿少；核形規(guī)則、核仁小而不清楚，少見或不見。 胞體大，不均一；胞漿常較多；核形不規(guī)則，常呈凹陷、折疊，核形規(guī)則，核仁清楚，一個(gè)或多個(gè)胞體大，均一；胞漿多，深蘭色，有較多空泡，呈蜂窩狀；核形規(guī)則，核仁清楚，一個(gè)或多個(gè)。l1、 貧血貧血：多為首發(fā)表現(xiàn)，呈進(jìn)行性發(fā)展。：多為首發(fā)表現(xiàn)，呈進(jìn)行性發(fā)展。l2、 發(fā)熱發(fā)熱：多為低熱，若為高熱，多為繼發(fā)感染。：多為低熱，若為高熱，多為繼發(fā)感染。感染部位多為口腔、咽喉、肺部、肛周，嚴(yán)重者可感染部位多為口腔、咽喉、肺部、肛周，嚴(yán)重者可致敗血癥，甚至死亡。致病菌多

16、為革蘭氏陰性桿菌，致敗血癥，甚至死亡。致病菌多為革蘭氏陰性桿菌，其他有球菌、真菌、病毒等。其他有球菌、真菌、病毒等。l3、 出血出血：高達(dá)：高達(dá)40%，以皮下瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、，以皮下瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見。牙齦出血、月經(jīng)過多為多見。M3易致易致DIC，出現(xiàn)廣，出現(xiàn)廣泛出血。出血為急性白血病死亡的常見原因，約占泛出血。出血為急性白血病死亡的常見原因，約占62.24%，其中，其中87%為顱內(nèi)出血為顱內(nèi)出血。4、 器官與組織的浸潤(rùn)表現(xiàn)：（1）.骨髓和關(guān)節(jié)骨髓和關(guān)節(jié)：常有胸骨下端壓痛胸骨下端壓痛，關(guān)節(jié)和骨骼疼痛，兒童多見。（2）.肝、脾和淋巴結(jié)腫大肝、脾和淋巴結(jié)腫大：急淋多見

17、。（3）.口腔和皮膚口腔和皮膚：M4、M5多見，表現(xiàn)為牙齦增生、腫脹，皮膚隆起、變硬，呈紫蘭色皮膚結(jié)節(jié)。（4）.眼部眼部：粒細(xì)胞肉瘤（綠色瘤）（5）.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。ㄖ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)白血病（CNS-L）：因血腦屏障，藥物難以通過，常發(fā)生在緩解期，急淋多見，可表現(xiàn)為頭痛、頭暈，嘔吐、頸強(qiáng)直、昏迷。（6）.睪丸睪丸：多表現(xiàn)為一側(cè)無痛性腫大，常為男性急淋患者緩解后髓外復(fù)發(fā)的根源。（7）.其他器官，如肺、心、消化道、泌尿系統(tǒng)等，并不一定有表現(xiàn) 。 l白細(xì)胞計(jì)數(shù)不定，多在(2050) 109之間，亦可正?；驕p少。超過100109/L，稱為高白細(xì)胞白血?。坏陀?.0109/L，稱為白細(xì)胞不增生性白血病。血

18、涂片常可找到原始細(xì)胞和（或）幼稚細(xì)胞（占30-90%），但白細(xì)胞不高者難以找到。血紅蛋白及紅細(xì)胞中度或重度減少；血小板多明顯減少。 l絕大多數(shù)骨髓增生明顯或極度活躍。原+早幼（粒）細(xì)胞30%。細(xì)胞停滯在原始細(xì)胞階段，中間細(xì)胞缺如，少量成熟細(xì)胞，稱“裂孔”現(xiàn)象。正常的幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞減少。約10%急非淋為低增生性白血病，原+早30%，胞體大，核仁明顯，核漿比例增加。Auer小體小體常見于急粒、急粒-單、急單，但不見于急淋，具有鑒別意義。 白血病白血病POX（過氧化酶）（過氧化酶）急淋急淋急非淋急非淋NSE（非特異性酯酶（非特異性酯酶 ）急粒急粒急粒急粒-單、急單單、急單NaF（氟化鈉抑制試驗(yàn)）

19、（氟化鈉抑制試驗(yàn)）完全抑制部分抑制急單急單急粒急粒-單單（）（+）（）（+-）（+） 急淋白血病急粒白血病急性單核白血病POX(-)差 (-)(+) 好 (-)(+)(-)(+)PAS( + ) 成 塊或顆粒狀(-)或(+)，彌漫性淡紅色(-)或(+)，彌漫性淡紅色或顆粒狀NSE(-)(-)(+)，NaF抑制不敏感(+)能被NaF抑制NAP增加減少或(-)正?；蛟黾觢免疫學(xué)檢查：CD13、CD33均（+），為急非淋，（-）為急淋（CD19、20+為B-淋，CD7+為T-淋）。l 染色體改變：8085%白血病檢出染色體異常。M3：t(15;17)(q23;q21)。l 粒-單核系祖細(xì)胞（CFU-

20、GM）培養(yǎng)：CFU-GM集落減少，CFU-GM集簇增多。l血液生化改變：尿酸在化療期增高，CNS-LE有腦脊液的改變。 亞型免疫標(biāo)記M0CD34M1CD34,33,13M2CD33，15，13M3CD33,13(HLA-Dr-)M4CD33,15,14,13M5CD33,15,14,13M6CD33,血型糖蛋白M7CD33, 41,42,61亞型免疫標(biāo)記早期B型CD19+， CD10-普通型CD19+， CD10+前B細(xì)胞型CD19+，CD10+，CyIg+B細(xì)胞型CD19+，CD10+，CyIg+，SmIg+前T細(xì)胞型CD7+， CD2-T細(xì)胞型CD7+， CD2+亞型染色體異常預(yù)后M2t(

21、8;21)(q22;q22)較好M3t(15;17)(q22;q21)較好M4 EoInv/del(11)(q23)較好M5t/del(11)9q(23)不良L1，L2t(9;22)(q34;q11)不良L2t(4;11)(q21;q23)不良L3t(8;14)(q24;q32)不良類型染色體改變基因改變M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q21)T(11;17)(q23;q21)PML/RAR, PLZF / RAR.M4Eoinv (16)(p13;q22)t(16;16)(p13;q22)CBF/MYH11CBF/MYH11M5t/del(1

22、1)(q23)MLL/ENLL3(B-ALL)t(8;14)(q24;q32)MYC與IgH并存ALL(5-20%)t(9;22)(q34;q11)bcr/abl,m-bcr/ablWHOWHO與與FABFAB分類分類AMLAML的區(qū)別的區(qū)別將細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫標(biāo)記、細(xì)胞基因?qū)W及臨床將細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫標(biāo)記、細(xì)胞基因?qū)W及臨床特征特征(繼發(fā)繼發(fā)?)綜合考慮綜合考慮：視每一個(gè)生物學(xué)亞型成為一視每一個(gè)生物學(xué)亞型成為一種單獨(dú)的疾病種單獨(dú)的疾病。重新確定了診斷重新確定了診斷AML的骨髓白血病原始細(xì)胞的的骨髓白血病原始細(xì)胞的百分比百分比：即將即將FABFAB診斷診斷AMLAML的骨髓和血中原始細(xì)胞的的骨髓和血

23、中原始細(xì)胞的30%30%降為降為20%20%。將。將FABFAB- -MDSMDS- -RAEBtRAEBt歸類為歸類為AMLAML明確白血病惡性克隆分子在診斷中的關(guān)鍵明確白血病惡性克隆分子在診斷中的關(guān)鍵對(duì)于具有特定克隆性染色體或基因?qū)W標(biāo)記的患者，如對(duì)于具有特定克隆性染色體或基因?qū)W標(biāo)記的患者，如t(8;21)(q22;q22)t(8;21)(q22;q22)，t(15;17)(q22;q12) t(15;17)(q22;q12) ，inv(16)inv(16)(p13q22)(p13q22)或或t(16;16)(p13;q22)t(16;16)(p13;q22)，即便骨髓和血液中原即便骨髓和血

24、液中原始細(xì)胞比例未達(dá)始細(xì)胞比例未達(dá)20%20%，也可確定為，也可確定為AMLAML的診斷。的診斷。WHOWHO與與FABFAB分類分類AMLAML的區(qū)別的區(qū)別重視多系細(xì)胞病態(tài)造血在診斷中的地位重視多系細(xì)胞病態(tài)造血在診斷中的地位凡骨髓和血中原始細(xì)胞凡骨髓和血中原始細(xì)胞20%20%，二或二系以上髓性細(xì)胞，二或二系以上髓性細(xì)胞有病態(tài)造血，且這種病態(tài)細(xì)胞有病態(tài)造血，且這種病態(tài)細(xì)胞50%50%者即可診斷為具有者即可診斷為具有多系病態(tài)造血的多系病態(tài)造血的AMLAML。明確了急性紅血病為明確了急性紅血病為AML -“DiGuglielmoDiGuglielmo”病。病。根據(jù)骨髓中髓系原始細(xì)胞的多少，該型又分

25、二個(gè)亞型。根據(jù)骨髓中髓系原始細(xì)胞的多少，該型又分二個(gè)亞型。一為急性紅系髓系白血病，即紅系前驅(qū)細(xì)胞占全部一為急性紅系髓系白血病，即紅系前驅(qū)細(xì)胞占全部骨髓有核細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞的50%50%以上，各階段有核紅細(xì)胞皆可見以上，各階段有核紅細(xì)胞皆可見且伴有不同程度的核左移，髓系原始細(xì)胞至少占非紅且伴有不同程度的核左移，髓系原始細(xì)胞至少占非紅系有核細(xì)胞的系有核細(xì)胞的20%20%，另一亞型則為另一亞型則為“純紅血病純紅血病”，其特征為骨髓中的原幼細(xì)，其特征為骨髓中的原幼細(xì)胞僅限于紅系，且占有核細(xì)胞的胞僅限于紅系，且占有核細(xì)胞的80%80%和以上，髓性前和以上，髓性前趨細(xì)胞的比例甚低。趨細(xì)胞的比例甚低。WH

26、OWHO與與FABFAB分類分類AMLAML的區(qū)別的區(qū)別急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化骨髓和血中原始細(xì)胞骨髓和血中原始細(xì)胞20%20%，常伴有多系病態(tài)造血，原，常伴有多系病態(tài)造血，原（幼）巨核細(xì)胞增生，且有程度不等的骨髓纖維化。（幼）巨核細(xì)胞增生，且有程度不等的骨髓纖維化。較較FABFAB形態(tài)學(xué)分類形態(tài)學(xué)分類: :較全面較全面除形態(tài)和組化外除形態(tài)和組化外, ,加了細(xì)胞的免疫學(xué)標(biāo)志加了細(xì)胞的免疫學(xué)標(biāo)志, ,異常造血異常造血較客觀較客觀免疫學(xué)分子標(biāo)志免疫學(xué)分子標(biāo)志從疾病本質(zhì)分類從疾病本質(zhì)分類-檢測(cè)惡性克隆分子傳學(xué)異常和檢測(cè)惡性克隆分子傳學(xué)異常和分子標(biāo)志分子標(biāo)志以患者整

27、體為本以患者整體為本-從實(shí)驗(yàn)室到臨床全面認(rèn)識(shí)疾病從實(shí)驗(yàn)室到臨床全面認(rèn)識(shí)疾病l臨床+血象+骨髓象，確診及分型須依靠骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。 l1、MDS：原+早30%，骨髓活檢。l 2、感染引起白細(xì)胞異常：應(yīng)注意與類白血病反應(yīng)和急性傳染性單核細(xì)胞增多癥（常出現(xiàn)異淋）。l 3、巨幼紅細(xì)胞性貧血：骨髓中原+早0.5109/Ll 緩解后治療的目的是爭(zhēng)取在產(chǎn)生腫緩解后治療的目的是爭(zhēng)取在產(chǎn)生腫瘤化療耐藥之前，消滅體內(nèi)殘留白血病瘤化療耐藥之前，消滅體內(nèi)殘留白血病細(xì)胞，以減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存，甚至達(dá)細(xì)胞，以減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存，甚至達(dá)到治愈。經(jīng)驗(yàn)證明，緩解后若不予鞏固到治愈。經(jīng)驗(yàn)證明，緩解后若不予鞏固治療，治療，AML的

28、中位緩解時(shí)間僅的中位緩解時(shí)間僅4個(gè)月。個(gè)月。常用的緩解后治療方案主要為蒽環(huán)類聯(lián)常用的緩解后治療方案主要為蒽環(huán)類聯(lián)合不同劑量的合不同劑量的AraC,共共24療程療程(一般不一般不超過超過6療程療程)，其中包括，其中包括HD、ID AraC(13 g/m2，q12h，612次次)聯(lián)合聯(lián)合化療至少化療至少1(14)療程，療程， 緩解后治療 :強(qiáng)化與維持，毋需長(zhǎng)期維持。 強(qiáng)化治療方法有： 原誘導(dǎo)方案鞏固46個(gè)療程。 以中劑量阿糖胞苷為主的強(qiáng)化治療。 用與原誘導(dǎo)方案無交叉耐藥的新方案（如VP16米托蒽醌等）。每12個(gè)月化療1次，共計(jì)12年。有條件者骨髓移植。否則，密切隨訪，如有復(fù)發(fā)再行治療。 成人成人A

29、ML鞏固治療常用方案舉例鞏固治療常用方案舉例1. mAAC mAMSA 100 mg/m2 iv 15 dAraC 200 mg/m2 連續(xù)靜脈點(diǎn)滴連續(xù)靜脈點(diǎn)滴 15 dVP16 100 mg/m2 iv 15 d2. HAM AraC 3 g/m2 每日每日2次靜脈點(diǎn)滴次靜脈點(diǎn)滴(3 h/次次) 13 dmito 10 mg/m2 iv 35 d3.HD/ID AraCAraC 13 g/m2 每日每日2次靜脈點(diǎn)滴次靜脈點(diǎn)滴 14 d或或6 d4. DA DNR 60 mg/m2 iv 35 dAraC 100 mg/m2 連續(xù)靜脈點(diǎn)滴連續(xù)靜脈點(diǎn)滴 12 d100 mg/m2 每日每日2次靜

30、脈注射次靜脈注射 38 d5. IAE Ida 10 mg/m2 iv 15 dAraC 100 mg/m2 每日每日2 次次 iv 15 dVP16 100 mg/m2 iv 15 d6. MA mito 10 mg/m2 iv 15 dAraC 1g/m2 每日每日2次次 iv 13 d 通常通常AML的維持治療使用劑量較小、的維持治療使用劑量較小、療程較短、不引起嚴(yán)重骨髓抑制的低弱化療程較短、不引起嚴(yán)重骨髓抑制的低弱化療方案，如療方案，如AraC皮下注射和口服皮下注射和口服6-MP、VP16等，歷時(shí)等，歷時(shí)23年，可有延長(zhǎng)緩解效果，年，可有延長(zhǎng)緩解效果，但不提高但不提高OS率，適宜于老年

31、、不耐強(qiáng)烈誘率，適宜于老年、不耐強(qiáng)烈誘導(dǎo)和鞏固化療的患者。對(duì)經(jīng)足夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)、導(dǎo)和鞏固化療的患者。對(duì)經(jīng)足夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)、鞏固治療的鞏固治療的AML，這類維持治療可能無明，這類維持治療可能無明顯增加療效的作用。顯增加療效的作用。 l誘導(dǎo)緩解 l常用長(zhǎng)春新堿潑尼松（VP方案） l VCR 1.5-2mg iv 每周1次,2-3次 l P 40-60mg po qd l 成人緩解率僅50，而且易復(fù)發(fā)。 lVP方案+門冬酰胺酶（VLP方案）或柔紅霉素（VDP方案）或VLDP方案，可使CR提高到7277.8。 l 早期鞏固強(qiáng)化治療，36個(gè)月，方案:柔紅霉素阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺阿糖胞苷以及依托泊苷阿糖胞苷等。有條

32、件者骨髓移植。 l 維持治療：甲氨蝶呤聯(lián)合巰嘌呤，3.03.5年，定期再以上述方案進(jìn)行強(qiáng)化，以求得較長(zhǎng)期的無病生存。 l 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療方案兩療程未緩解或緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)或半年后復(fù)發(fā)再用原方案無效的急性白血病。 l 原因:與白血病細(xì)胞耐藥有關(guān)，耐藥主要是由于白血病細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低的結(jié)果。l治療方法：l 1. 采用以中、大劑量Ara-c或MTX為主的化療。Ara-c主要用于ANLL, MTX主要用于ALL。l 2. 應(yīng)用高效、低毒化療藥物如去甲氧柔紅霉素、米托恩醌、VP-16或VM-26、L-Asp等。l 3. 造血干細(xì)胞移植l復(fù)發(fā)的根源，急淋多見。復(fù)發(fā)的根源，急淋多見。l 預(yù)防：預(yù)防：MTX

33、10 mg+DXM 5 mg，鞘內(nèi)注，鞘內(nèi)注射，每周二次，共三周。射，每周二次，共三周。l 治療：治療：MTX 10-15 mg+DXM 5 mg，鞘，鞘內(nèi)注射，每周二次，至腦脊液正常，改內(nèi)注射，每周二次，至腦脊液正常，改5-10mg，每，每68周一次，隨化療停止而周一次，隨化療停止而停止?；蛉B照射（停止?；蛉B照射（2430Gy），脊髓），脊髓照射（照射（1218Gy）。）。 l一般采用一般采用放療放療，20GY，雙側(cè)。，雙側(cè)。 l條件：達(dá)條件：達(dá)CR（最好第一次（最好第一次CR，兒童高危組急，兒童高危組急淋除外），淋除外），HLA匹配。匹配。l 1、 同種異基因骨髓移植：五年無病生存約同

34、種異基因骨髓移植：五年無病生存約50%。l2、 自身骨髓移植：七年無病生存約自身骨髓移植：七年無病生存約482%（急淋），（急淋），44 5%（急非淋）。復(fù)發(fā)率高，（急非淋）。復(fù)發(fā)率高，骨髓體外凈化問題難解決。骨髓體外凈化問題難解決。l3、 外周血造血干細(xì)胞移植：有前途。外周血造血干細(xì)胞移植：有前途。l4、臍血干細(xì)胞移植：主要用于兒童患者治療。、臍血干細(xì)胞移植：主要用于兒童患者治療。 l不治療者平均生存期滿不治療者平均生存期滿35個(gè)月。個(gè)月。l治療后：骨髓移植：治療后：骨髓移植：5年生存約年生存約50%，未，未行骨髓移植行骨髓移植5年生存約為年生存約為19%。l總的預(yù)后欠佳，但總的預(yù)后欠佳，但

35、M3預(yù)后較好。預(yù)后較好。 治療治療AML的新方法的新方法砷劑砷劑老藥老藥新制劑新制劑新機(jī)制新機(jī)制topo1 topo1 抑制劑抑制劑核酸類似物核酸類似物hypomethylatinghypomethylating agentsagentsMDR逆轉(zhuǎn)藥逆轉(zhuǎn)藥靶向治療靶向治療單抗單抗信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑血管增生抑制劑血管增生抑制劑免疫調(diào)解劑免疫調(diào)解劑砷劑砷劑 APL129129例例APLAPL口服口服AsAs4 4S S4 450mg/50mg/至至HCRHCR，而后每而后每1 11.51.5月再用月再用2 2周周4 4年年NANA5555PCRPCR- -3535（8080）4444PC

36、R+PCR+HCRHCR5 5（7171）7 7復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)7777（3 3）1414（8787）1616新診斷新診斷DFS %DFS %（YrYr）CG+PML/RARCG+PML/RAR- -NONO（% %）NONOAPLAPL狀態(tài)狀態(tài)副作用：副作用：Lu, DLu, D- -p, Blood,2002; 99: 3136p, Blood,2002; 99: 313687(6)ATRA+ATRA+蒽環(huán)類抗生素：蒽環(huán)類抗生素：CR 80CR 80- -90%90%，治愈治愈6060- -80%80%AsAs2 2O O3 3治療復(fù)發(fā)或?qū)χ委煆?fù)發(fā)或?qū)TRAATRA耐藥者：耐藥者：CR 87%C

37、R 87%，PML/RARPML/RAR- - CR 78%, 2CR 78%, 2年年EFS EFS 40% 40% AsAs4 4S S4 4：CR 85%CR 85%，2 2年年DFS 77%DFS 77%抗抗CD33CD33單抗，單抗，AutoAuto- -SCTSCTPCRPCR監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)PML/RARPML/RAR- -未來：未來：ATRA+AsATRA+As4 4S S4 4LU.D.P. Blood, 2002; 99: 3136LU.D.P. Blood, 2002; 99: 3136砷劑砷劑 APL脂質(zhì)體脂質(zhì)體阿霉素阿霉素治療難治性治療難治性AML6262例難治性例難治性AM

38、LAML脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體阿霉素7575- -150150mg/mg/d/d3 3AraAra- -C 1.0 /C 1.0 /d,CIV, /d,CIV, 4 4結(jié)果：結(jié)果：CR 29%CR 29%，BMBM- -CR 11%CR 11%，中位持續(xù)中位持續(xù)CR 14CR 14個(gè)月個(gè)月, ,劑量劑量限制毒性粘膜炎限制毒性粘膜炎150150mg/ mg/ /d/d3 3，4/94/9例例125125mg/ mg/ /d/d3 3，2/322/32例例135135mg/ mg/ /d/d3 3，1/131/13例例嚴(yán)重心毒性嚴(yán)重心毒性6%6%新的托普異構(gòu)酶新的托普異構(gòu)酶1抑制劑抑制劑口服口服top

39、otecantopotecan9 9- -aminocamptothecinaminocamptothecin9 9- -nitrocamptothecinnitrocamptothecinDxDx- -8951f8951fNx211Nx211Pegylated Pegylated GL 147211CGL 147211CKarenitecinKarenitecinl1.細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物l(1)新蒽環(huán)類藥物的研制新蒽環(huán)類藥物的研制:如如Moflomycin l (2)常用藥物的結(jié)構(gòu)改造常用藥物的結(jié)構(gòu)改造 :如脂質(zhì)體如脂質(zhì)體DNR,脂質(zhì)體脂質(zhì)體L-asp和拓?fù)洚悩?gòu)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抑制劑(

40、NX211)等。等。 l(3)不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用:包括拓包括拓?fù)洚悩?gòu)酶撲異構(gòu)酶抑制劑抑制劑(topotecan，DE310 等等)，核苷類似物，核苷類似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine 等等)，多藥耐藥，多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑逆轉(zhuǎn)劑(CsA、PSC833)的應(yīng)用。的應(yīng)用。 l(1)針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療l抗增殖抗增殖抑制酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶活抑制酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)凋亡：性，促進(jìn)凋亡：a.酪氨酸激酶抑制劑主要是酪氨酸激酶抑制劑主要是FLT-3抑制劑，選擇性用于伴抑制劑，選擇性用

41、于伴FLT-3突變突變(ITD或點(diǎn)突變或點(diǎn)突變)的的AML患者。有幾種口服患者。有幾種口服FLT-3抑制劑在開發(fā)中，其抑制劑在開發(fā)中，其中中CEP-701、PKC-412、CT53518 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。b.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過阻斷法尼基化來防止法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過阻斷法尼基化來防止RAS基因基因(相當(dāng)數(shù)量的相當(dāng)數(shù)量的AML患者有患者有RAS突變和激活突變和激活)的翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。的翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要

42、用于，主要用于AML 復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)、CML、MDS和骨髓纖維化。和骨髓纖維化。R115777 的的期臨床試驗(yàn)用藥期臨床試驗(yàn)用藥劑量為劑量為600 mg/d，連用，連用4 周。周。 促進(jìn)分化促進(jìn)分化DNA低甲基化：主要低甲基化：主要有有DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿?。其中酰化酶抑制劑。其中Azacytidine(雜氮胞苷雜氮胞苷)和和decitabine 均為低甲基化藥物，正在均為低甲基化藥物，正在AML、MDS、CML患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)?；颊咧羞M(jìn)行臨床試驗(yàn)。 抑制血管新生：已證明抑制血管新生：已證明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，患者骨髓中微血

43、管增多，VEGF和其他血管和其他血管新生調(diào)節(jié)因子增高，對(duì)疾病產(chǎn)生負(fù)影響。目新生調(diào)節(jié)因子增高，對(duì)疾病產(chǎn)生負(fù)影響。目前正在臨床試驗(yàn)的藥物有前正在臨床試驗(yàn)的藥物有Thalidomide、SU5416 和和PTK787。 (2)針對(duì)白血病細(xì)胞膜表面特異抗原的靶向針對(duì)白血病細(xì)胞膜表面特異抗原的靶向治療：即單克隆抗體的應(yīng)用。在治療：即單克隆抗體的應(yīng)用。在AML 中應(yīng)用最廣中應(yīng)用最廣泛的是泛的是CMA676(GO,為為CD33與與Calicheamycin的免的免疫偶合物疫偶合物)，除用于，除用于APL外，還主要用于老年、復(fù)外，還主要用于老年、復(fù)發(fā)發(fā)AML，但單一用藥效果不佳。目前探索，但單一用藥效果不佳。

44、目前探索CMA676與與Ida+AraC、與、與fludarabine+AraC、與、與topotecan+AraC及及IL-11聯(lián)合治療的效果。聯(lián)合治療的效果。 (3)其他靶向治療：其他靶向治療：bcl-2(Genasense)反義寡反義寡核苷酸，針對(duì)核苷酸，針對(duì)GM-CSF融合蛋白的治療融合蛋白的治療(DT388/GM-CSF，白喉毒素和，白喉毒素和GM-CSF的融合產(chǎn)的融合產(chǎn)物物)等也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。等也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 病例：病例：2020例，初治，非例，初治，非M3M3，復(fù)雜和異常核型復(fù)雜和異常核型40%40%，正常核型，正常核型60%60%。中位年齡中位年齡6969歲（歲（6161

45、- -7878）方案方案:（CR者以相同方案鞏固）Flu 10mg/mFlu 10mg/m2 2d1 iv 15min d1 iv 15min （初始劑量）初始劑量）2020mg/mmg/m2 2/24h /24h ，CI CI ，X 72hX 72hAraAra- -c 390mg/mc 390mg/m2 2iv 15min iv 15min （初始劑量）初始劑量）FluFlu開始開始3.53.5小時(shí)后小時(shí)后, ,14401440mg/mmg/m2 2/24h /24h ， CICI，X 96hX 96hG G- -CSF 5ug/kgCSF 5ug/kg，H,d15H,d15- -Flu+

46、Ara-C連續(xù)輸注連續(xù)輸注（CI-FLA）治療老年治療老年AML療效：療效：70%70%（14/2014/20）CRCR，1 1療程療程7 7例病人成功進(jìn)行例病人成功進(jìn)行autoauto- -SCTSCT50%50%（10/2010/20）在在9 9個(gè)月后仍維持個(gè)月后仍維持CRCR毒性：毒性：ANC0.5ANC0.5109/L 109/L 需需1515天，血小板天，血小板1818天天2020109109L L，需需1818天天非血液系統(tǒng)毒性輕微，僅非血液系統(tǒng)毒性輕微，僅1 1例出現(xiàn)例出現(xiàn)WHO WHO 。膽紅素與膽紅素與轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高細(xì)菌感染細(xì)菌感染100%100%，真菌感染，真菌感染4

47、0%40%誘導(dǎo)期間死亡誘導(dǎo)期間死亡15%15%（感染）（感染）Ferrara et al, Blood, 2002; 100:344a (abstract 1335) Ferrara et al, Blood, 2002; 100:344a (abstract 1335) AMLMDR調(diào)解劑調(diào)解劑MDRMDR高表達(dá)預(yù)后差高表達(dá)預(yù)后差期臨床研究顯示期臨床研究顯示DA+DA+CsACsA治療生存治療生存期臨床研究提示期臨床研究提示PSC833PSC833有效有效Blood,2001;98:Blood,2001;98:abstabst 1929;1930)1929;1930)難治性難治性AML 22

48、6AML 226例等分為下列例等分為下列2 2組組試驗(yàn)組試驗(yàn)組 DNR 45mg/DNR 45mg/d/d3 3AraAra- -C 3.0/ C 3.0/ /d/d5 5CsACsA 16mg/16mg/d,CIV/d,CIV6 68 8天天對(duì)照組對(duì)照組DADA同上，不加同上，不加CsACsA結(jié)果：試驗(yàn)組結(jié)果：試驗(yàn)組CR 39%CR 39%，2 2年無復(fù)發(fā)生存年無復(fù)發(fā)生存34%34%，明顯好于對(duì)照組，明顯好于對(duì)照組，4 4。黃疸黃疸30%30%大大劑量劑量CsA逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)MDR的作用的作用化療化療+PSC-833治療初治老年治療初治老年AML120120例新診斷的例新診斷的AMLAML，年齡年

49、齡 6060歲歲治療方法：治療方法：DNR 60mg/DNR 60mg/d/d3 VP16 100mg/3 VP16 100mg/d/d3 3AraAra- -C 100mg/ C 100mg/ /d/d7 7 PSCPSC- -388 3mg388 3mg10mg10mg/d/d3 3結(jié)果結(jié)果39394646CRCR（% %）14 14 （P=0.07P=0.07）5 5中中位位DFSDFS（月）月）4444（P0.01P60歲者歲者80例；一療程后例；一療程后23（16%）例）例 CR，達(dá)達(dá)CR時(shí)間時(shí)間60天；天；總有效率總有效率30%， 28天后可重復(fù)；天后可重復(fù)；不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：B

50、M受抑，中性粒減少受抑，中性粒減少98%；血小板減少血小板減少99%；膽紅素膽紅素23%23%及相應(yīng)癥狀及相應(yīng)癥狀抗抗CD33單抗治療單抗治療142例例AML的結(jié)果的結(jié)果142142例例AMLAML：首次復(fù)發(fā)、首次復(fù)發(fā)、CRD1CRD13 3- -6 6月，中位年齡月，中位年齡6161歲歲方法：抗方法：抗CD33CD33單抗單抗9 9mg/mg/，iviv，d d1 1，d d1515療效療效NoNo（% %）CR 23(16) CR 23(16) CRCR- -pltplt19(13)19(13)Overall 42(30)Overall 42(30)毒性：毒性：膽紅素膽紅素23% 23%

51、粘膜炎粘膜炎4%4%LFTLFT17% 17% 感染感染28%28%JCO,2001,19:3244JCO,2001,19:3244抗抗CD33單抗治療單抗治療142例例AML的結(jié)果的結(jié)果142142例例AMLAML：首次復(fù)發(fā)、首次復(fù)發(fā)、CRD1CRD13 3- -6 6月，中位年齡月，中位年齡6161歲歲方法：抗方法：抗CD33CD33單抗單抗9 9mg/mg/，iviv，d d1 1，d d1515療效療效NoNo（% %）CR 23(16) CR 23(16) CRCR- -pltplt19(13)19(13)Overall 42(30)Overall 42(30)毒性：毒性：膽紅素膽紅

52、素23% 23% 粘膜炎粘膜炎4%4%LFTLFT17% 17% 感染感染28%28%JCO,2001,19:3244JCO,2001,19:3244AML：靶向治療靶向治療浸入治療性毒浸入治療性毒素（素（GM-CSF融合蛋白）融合蛋白）GMGM- -CSFCSF融合蛋白直接對(duì)抗融合蛋白直接對(duì)抗GMGM- -CSFCSF受體受體 抑抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)期研究：期研究：MTD 4mcg/MTD 4mcg/ 10105 5DLT DLT 肝毒性肝毒性療效：療效：3131例復(fù)發(fā)難治性例復(fù)發(fā)難治性AMLAML中中1 1例例CRCR，2 2例例PRPRFrankel,CCR,2002,8:

53、1004Frankel,CCR,2002,8:1004AML：靶向靶向治療治療FLT3抑制抑制劑劑FLT3FLT3異常異常，在，在AML15AML1530%30%，APLAPL中中40%40%酪氨酸激酶活化，自動(dòng)磷酸化酪氨酸激酶活化，自動(dòng)磷酸化與高白細(xì)胞和預(yù)后差有關(guān)與高白細(xì)胞和預(yù)后差有關(guān)FLT3抑制劑治療抑制劑治療AML13/16例PB白血病?50%2/3例BM白血病細(xì)胞?50%11/14例PB白血病細(xì)胞 50%CR 1/5結(jié)果結(jié)果3225-100 mg/dSUSU1124811248650mg BidMLN518MLN5181475mg TidPKC412PKC412540-80mg Bid

54、CEP701CEP701No治療方法治療方法制劑制劑Blood,2002;100(Blood,2002;100(supplsuppl) )AbstsAbsts 314,316,1305,2195314,316,1305,2195AML：靶向治療靶向治療bcl-2抑制劑抑制劑bclbcl- -2 2高表達(dá)高表達(dá) 對(duì)對(duì)化療耐藥。預(yù)后差化療耐藥。預(yù)后差bclbcl- -2 2高高表達(dá)與表達(dá)與WBCWBC ，CD34CD34+ +有關(guān)有關(guān)t t（8 8；2121）患者高表達(dá)患者高表達(dá)bclbcl- -2 2預(yù)后差預(yù)后差反義反義bclbcl- -2 2 增加化療敏感性增加化療敏感性與化療聯(lián)合能降低與化療

55、聯(lián)合能降低CD34CD34+ +白血病細(xì)胞上的白血病細(xì)胞上的bclbcl- -2/2/bcxbcx水平水平目前目前期臨床試用的藥期臨床試用的藥G3139G3139與與DADA聯(lián)合顯聯(lián)合顯示一定療效示一定療效Blood,2002;Blood,2002;Abst Abst 13071307AML：靶向靶向治療治療Farnesylation許多經(jīng)翻譯后蛋白再附加許多經(jīng)翻譯后蛋白再附加farnesyifarnesyi部分修部分修飾飾為了膜的穩(wěn)定和活性，為了膜的穩(wěn)定和活性，G G- -binding binding rasras信信號(hào)蛋白需要號(hào)蛋白需要farnesylationfarnesylation

56、抑制抑制farnesylationfarnesylation的藥物：的藥物：R115777R115777AMLAML、MDSMDS、CMLCML有作有作用用SCH66336SCH66336CMMLCMML有作用有作用AML：靶向治療靶向治療抗血管增生抗血管增生AMLAML患者患者BMBM血管比正常人相對(duì)增加（血管比正常人相對(duì)增加（4.3% 4.3% VS2.8%VS2.8%）AMLAML患者血漿患者血漿VEGFVEGF增加（增加（30% 30% VS 27Pg/mlVS 27Pg/ml）AMLAML患者血漿患者血漿FGFFGF水平增加（水平增加（6.5 6.5 VS 5.4 VS 5.4 Pg

57、/ml Pg/ml ）細(xì)胞的細(xì)胞的VEGFVEGF水平水平 （ 正常正常2.82.8倍）倍）多因素分析顯示，多因素分析顯示，VEGFVEGF水平是明顯影響水平是明顯影響CRCR及預(yù)及預(yù)后的獨(dú)立因素，（后的獨(dú)立因素，（P=0.48P=0.48，DFSCP=0.01DFSCP=0.01）n=36n=38NoLDA+TLDA15%13%PS 328%28%MDS42%50%CR-4.3-1.8VEGF變化變化1923平均持續(xù)平均持續(xù)CR（wk）66歲68歲中位中位年齡年齡LDA+反應(yīng)停治療反應(yīng)停治療AML的結(jié)果的結(jié)果結(jié)論：加用反應(yīng)停未提高療效結(jié)論：加用反應(yīng)停未提高療效VEGF-R酪氨酸激酶抑制劑酪氨

58、酸激酶抑制劑FLT3C-KitPDGFRVEGF-R2VEGF-R1?+PTK787PTK787+SuSu1124811248+Su5416Su5416InhibitsInhibitsAgentAgentSu5416治療難治性治療難治性AML疼痛、NV、HA疼痛、胰腺炎LFT副作用副作用5PR 1PR8PR療效療效AML-32,MDS-16AML-38病例病例KareKareFiedlerFiedlerFiedler,ASH 2001;Karp ASH 2001(Fiedler,ASH 2001;Karp ASH 2001(AbstAbst 495)495)PTK787治療治療AML-MDS的

59、的期臨床研期臨床研究究PTK787PTK787的作用：的作用：抑制抑制VEGFVEGF- -R R酪氨酸激酶，酪氨酸激酶，VEGFRVEGFR- -2/KDR2/KDR，F(xiàn)LTFLT- -1 1激酶激酶病例：病例：AML 28AML 28例，例，MDS 12MDS 12例例方法：方法：PTK 500PTK 5001000mg1000mg，口服，口服，BidBid結(jié)果：結(jié)果：副作用：副作用：NVNV，乏力乏力療效：療效：AMLAML無效，無效，MDS 2/12MDS 2/12病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定Blood,Blood,Abst Abst 13081308Decitabine 治療治療MDS16916

60、9例，中位年齡例，中位年齡7070歲歲方法：方法：Decitabine Decitabine 4545- -50mg/50mg/d/d3,Q6wk3,Q6wk療效：療效：CR 20%CR 20%，PR 10%PR 10%，造血改善造血改善19%19%（OR 49%OR 49%），），死亡死亡7%7%Blood,2002;100:96aBlood,2002;100:96a小小劑量劑量Decitabine的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性期研究期研究合理性合理性小劑量小劑量DecitabineDecitabine能能誘導(dǎo)去甲基化誘導(dǎo)去甲基化DecitabineDecitabine半衰期短，需要結(jié)合到半衰期短

61、，需要結(jié)合到DNADNA合成期合成期需要長(zhǎng)期暴露需要長(zhǎng)期暴露設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)：5 5，1010，2020mg/mg/d/d1010，選擇理想的劑量選擇理想的劑量及其持續(xù)時(shí)間。及其持續(xù)時(shí)間。結(jié)果：結(jié)果：1515mg/mg/d/d1010治療的治療的1515例例AMLAML中中8 8例（例（53%53%）達(dá)到達(dá)到CR+PRCR+PR，顯著高于其它各劑量。顯著高于其它各劑量。l是一種起源于多能干細(xì)胞的腫瘤性增生性疾病。 l1、血白細(xì)胞明顯增多白細(xì)胞明顯增多，常大于20109/L，早期有50109/L以下，晚期大于100109/L。各階段粒細(xì)胞均可見，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多（五花八門五花八門）；血小板早期增高

62、，晚期下降。胸骨有壓痛。l2、巨脾巨脾：左上腹脹，包塊；易出現(xiàn)脾栓塞、破裂。l3、病程長(zhǎng)：約14年。分三期：慢性期慢性期：13年。加速期加速期：數(shù)月至2年，其標(biāo)志：出現(xiàn)貧血、發(fā)熱、出血、消瘦、骨痛、脾進(jìn)行性腫大等癥狀，查外周血或骨髓原粒大于10%，外周血嗜堿粒細(xì)胞大于20%，血小板進(jìn)行性增高或下降，出現(xiàn)其他染色體異常（ph除外），粒單系祖細(xì)胞CFU-GM培養(yǎng)集簇增加而集落減少。急變期急變期：骨髓中原+早30%，7080%急變?yōu)榧绷?。多在半年?nèi)死亡。 l血象：白細(xì)胞數(shù)明顯增高，以粒細(xì)胞為甚，各階段粒細(xì)胞可見，原始細(xì)胞10%，嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多。l骨髓：明顯或極度活躍，五花八門，原粒小于10%

63、。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或呈陰性。l染色體：90%血細(xì)胞中ph染色體（+）。l費(fèi)城染色體，t(9；22)(q34；q11)，9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上C-abl 原癌基因易位至22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)（bcr ）形成bcr/ abl 融合基因。其編碼的蛋白為P210。lP210具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖。l1、化療：首選羥基脲羥基脲（抗代謝藥，核糖核酸還原酶抑制劑）1.0 tid或1.5 bid. 特點(diǎn)：作用時(shí)間快，23天白細(xì)胞開始下降，需長(zhǎng)期維持。馬馬利蘭利蘭（白消安，烷化劑，作用于前體細(xì)胞，20天才起效），4-8 mg/d。以后減量維持。l2、-干擾素：可使

64、ph染色體減少，延長(zhǎng)慢性期。35106u/d,im或H,2-3次/周，共3個(gè)月l3、骨髓移植：慢性期緩解后盡早進(jìn)行。l4、急變后治療按其急變后類型聯(lián)合化療。limatinib：格列衛(wèi)、甲磺酸伊馬替尼、Glivec，STI571。l是全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（2001年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)），是2-苯氨嘧啶的衍生物。規(guī)格：100mg120粒。25500元人民幣 /瓶l作用機(jī)制作用機(jī)制：慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱之為 BcrAb1的異常酪氨酸激酶，由此通過激發(fā)一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)過程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白

65、血球迅速且不受控制的生長(zhǎng)。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與 BcrAb1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制BcrAb1陽(yáng)性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。 l毒、副反應(yīng) ：甲磺酸伊馬替尼的耐受性甚好，甲磺酸伊馬替尼的常見副反應(yīng)包括惡心、嘔吐、水腫和肌肉痙攣等。 l期臨床研究表明：此藥無明確的最大耐受劑量11。期臨床在532例IFN-治療失敗Ph+慢性期CML患者中進(jìn)行，STI571予400/日口服，可統(tǒng)計(jì)有388例，在治療3個(gè)月時(shí)37%達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)主要緩解，其中13%CR。完成6個(gè)月療程的290例患者56%達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)主要緩解，該藥毒副作用少，主

66、要包括惡心、肌痛、水腫、腹瀉、乏力、頭痛12。 lTalpaz報(bào)告了綜合18個(gè)中心234例加速期CML患者口服STI571 400600/日，4周時(shí)總緩解率為78%，154例中22例出現(xiàn)血液學(xué)完全緩解，副作用少，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)而中止治療13。lDruker等發(fā)表了STI571治療急變期CML患者臨床報(bào)告，采用劑量逐步加大試驗(yàn)方案治療58位患者，劑量為每日口服3001000，結(jié)果38例髓急變患者中21例緩解（55%），其中4例出現(xiàn)血液學(xué)CR；在20例淋急變中14例緩解（70%），4例CR；大部分在34個(gè)月后復(fù)發(fā)，少數(shù)髓急變者在1年后仍在完全緩解中。最常見的副作用是惡心，嘔吐，水腫，血小板減少，中性粒細(xì)胞減少14。 l由cKit基因表達(dá)的蛋白CD117和大多數(shù)GIST的生長(zhǎng)有關(guān)，以及黑色素瘤、急性粒細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞性白血病、乳房癌等的發(fā)生與cKit有關(guān)，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和前列腺癌、軟組織肉瘤中有PDGF受體的過度表達(dá)和激活，STI571能有效抑制cKit和PDGF受體TPK活性從而抑制這些瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，目前對(duì)胃腸道基質(zhì)性腫瘤的研究已經(jīng)進(jìn)入期試驗(yàn)階段。